編者按：今年5月，日裔教授Shin-ichiro Imai題為《補充循環系統中的eNAMPT可延長小鼠壽命並延緩其衰老》的論文被解讀後流量爆炸，回春這個話題太敏感了，大票人前赴後繼，時常說風就是雨。年輕血液中的哪些物質是老齡人真需要的？要全數回答很難，但eNAMPT在這波熱度後一定是被『保留』的那一個。凡事都不止一面，NAMPT也是，其性能在老年人體內或許不足，但在癌症患者中高度增強，因此NAMPT也是臨床抗癌輔助治療的潛在靶點。不止如此，高eNAMPT水平還一直是脂代謝紊亂、肥胖症等代謝綜合征的特徵。想親身嘗試換血補eNAMPT？不可以，也沒必要。
NAMPT是什麼？
NAMPT全名煙酰胺磷酸核糖轉移酶，是催化煙酰胺《NAM》合成煙酰胺單核苷酸《NMN》的酶。
這是最準確最乏味的定義，NAMPT重要嗎？
NAMPT是NAD合成的限速酶，也是煙酰胺『回收利用』的關鍵酶。NAD+的合成量嚴格受NAMPT酶活性調控，更廣泛地說，整個機體NAD(H)循環代謝(物)的水平都因此被影響。
NAMPT是NAM再利用的關鍵酶
我們需要明確一個概念，NAD+並不像維生素C很快從臟器排出，『用完』就沒了，要一直依賴膳食補充『子彈』；NAD+自有一套循環系統，就像回收垃圾一樣地，將使用NAD+後的產物《多是煙酰胺NAM》回收處理再變成NAD+——這是為什麼NAM→NMN→NAD+途徑叫做『補救途徑』。補救途徑承擔著大部分NAD+的合成工作，這當中NAMPT直接決定NAM能否再利用，所以說NAMPT調控NAD+穩態水平並不為過。
NAD循環和年齡
通常在一定時期內《如幾年內》NAD的氧化、還原態總量是基本保持不變的，即刻氧化態多還是還原態多和局部代謝情況有關。但NAD氧化還原態總量隨著年齡是大體呈下降狀態的，因此所謂補充NAD，指的是通過補充代謝網中的中間物質，最終提高整體NAD《氧化態和還原態總和》。
衰老個體的NAMPT功能低於年輕個體，這解釋了為什麼隨著年齡增大，NAD諸多代謝物《或姑且稱為『中間體』吧》水平會發生不同方向的變化。
NAM→NMN→NAD+，在發育成熟向死亡的進行過程中，NAM增多，NMN降低，NAD+大幅降低，都可用NAMPT功能降低解釋。
年輕的血液
今年一篇聲稱年輕血液中eNAMPT酶能讓老年動物恢復年輕表型的研究論文刷爆了朋友圈，讀者皆恨自己不是富商巨賈，不能換血回春。該文研究對象為eNAMPT：在動物體內NAMPT按分佈位置分為兩種，細胞外《如血液中》NAMPT稱eNAMPT《e=extracellular》，細胞內NAMPT稱iNAMPT《i=intracellular》。
合成NAD+、維持細胞內NAD+水平是我們認識NAMPT的因緣，準確地說這是iNAMPT的主要職能。iNAMPT在線粒體、胞漿、細胞核均有分泌，核心作用是收集細胞內NAD+的代謝『殘渣』NAM合成NMN，經NMNAT酶催化生成NAD+再利用。由此可見，iNAMPT的功能與細胞能量、代謝穩態攸關。
一些讀物將iNAMPT、eNAMPT混為一談，其實二者功能有較大差別，可以說各司其職。例如，在血液中存在足夠的eNAMPT酶，但哺乳動物血液NMN含量卻低於儀器檢測限，這並不是因為eNAMPT不具備催化能力，而是合成NMN需要消耗ATP、PRPP《磷酸核糖焦磷酸，是嘌呤核酸、嘧啶核酸從頭合成、補救合成的必須物質》，血液中這兩種物質含量過低，達不到發生反應的要求，因此NAM難以在血液中合成NMN。
NAMPT的表達受哪些因素調控？
針對生物鐘的研究意外發現了NAD+代謝與生物鐘《晝夜節律》互相調節的關系：日出日落、睡眠活動、饑餓飽食，均能影響哺乳動物生物鐘，而生物鐘又調控其下遊的物質的DNA轉錄《通過CLOCK:BMAL1復合體附著在下遊物質DNA上決定是否啟動轉錄》，直接影響了被調控蛋白表達與否。而這些下遊蛋白就包括NAMPT，因此NAMPT工作也遵循著晝夜節律，具有周期性。由此可推測NAD+的水平必然也與隨著我們的活動和外界光線震蕩調節了。
NAD+又如何反過來影響NAMPT？
生物鐘與NAD+代謝的互相調節是個圈，NAD+水平高則SIRT1活性強，原來後者能附著於生物鐘樞紐上，與CLOCK:BMAL1復合物一起調節NAMPT的DNA轉錄。
除了生物鐘，還有炎症因子《如白介素IL家族、腫瘤壞死因子TNF家族》與一些廣泛作用的激酶《PI3K、MAPK等》參與NAMPT的轉錄調控。
『雙面』NAMPT：抗癌新靶點
對癌症的恐懼讓我們下意識將它列為最可怕的疾病，但其實癌症的發生最主要的原因是——衰老。從理論上講，放緩機體衰老速率就能一定程度預防腫瘤發生，然而多年來『不老』和『促癌』就像是一塊魔方的兩面，許多滿足我們不老幻想的機制《如端粒酶激活》在正常細胞難以實現，反而在癌細胞常見，這看似矛盾，但也有理，因為癌細胞就是『不老』的極致。
癌症分為兩種，實體瘤和血液學惡性腫瘤《俗稱血癌》。
實體瘤研究表明，患者的NAMPT普遍過表達，包括結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、分化良好的甲狀腺癌、黑色素瘤、膠質瘤和子宮內膜癌等。在實體瘤中，NAMPT高表達與腫瘤生長、轉移及治療預後差正相關。
而在血液學惡性腫瘤，如彌漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、濾泡性B細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤中，NAMPT也表達水平偏高；在這些血液科腫瘤中，NAMPT高表達與腫瘤是否更具侵襲性相關。
2019年的腦腫瘤的一篇綜述更新道，NAMPT在促進腫瘤生長和去分化腫瘤中發揮關鍵作用，這是因為癌細胞基因修復、去乙酰化所需要的能源核心NAD+被NAMPT操控，NAMPT是促進中立分化的重要癌基因。
NAMPT水平與某些治療藥物《如阿黴素、紫杉醇、依托泊苷、氟尿嘧啶和異硫氰酸苯乙酯》的耐藥性有關，近年來通過抑制NAMPT以增加化療藥物敏感度、殺死癌細胞已成為共識。這其中機制還未全明晰，但不少研究發現，NAD+缺失將誘導細胞凋亡，而癌細胞對NAMPT活性調節敏感，使用NAMPT抑制劑將導致癌細胞的NAD+耗竭，從而導致凋亡，或協同於化療藥物殺死癌細胞。已被研究的具體疾病包括白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌、淋巴瘤。
正常細胞是否需要抑制NAMPT酶活性？
研究表明，NAMPT抑制劑對正常細胞線粒體NAD+水平無顯著影響，主要對偏好糖酵解代謝類型的細胞作用顯著，而癌細胞具有愛好糖酵解的特性《Warburg effect》，因此不得不說，NAMPT如果能精確靶向腫瘤組織，將會是有希望的抗癌策略。
目前，已進入臨床實驗並完成第一階段的NAMPT抑制劑有3種，APO866/FK866、GMX1778和GMX1777。可惜的是因為毒性劑量太低，限制了其應用，因此進一步評估被終止《clinical http://trials.gov：NCT00457474、NCT00724841、NCT00432107、NCT00435084、NCT00431912》。
結語
正常人的NAMPT表達受NAD等能量代謝、生物鐘以及炎症等因素綜合影響，是協調的、微妙的，沒必要因為癌細胞中NAMPT過表達或抑制NAMPT輔助抗癌就如驚弓之鳥，望而生畏，因為癌細胞的能量代謝不可照常而論，NAD+需求增大是細胞癌變的結果，是腫瘤生長的需求。
至於用年輕血液的eNAMPT補充NAD+，這項動物實驗結果沒有錯，但距離實施還需要很多驗證和考量。首先，嚴格控制實驗條件的小鼠和隨心所欲的人類，在『實驗條件』控制方面相去甚遠，因此小鼠的結果就可能不適於人。其二，外來補充這種酶效果持續多久，是否影響機體本身NAMPT酶也不清楚。再者eNAMPT還有作為信號傳遞員的功能，影響脂代謝，姑且不論是否有比補充NAD前體更好的效果，可靠性和安全性就使其難有實際的運用。抗老之路很漫長很復雜，而我們的認識才剛開啟，清晰客觀認識熱門抗衰老物質的多面性，有助於辨別適用環境，避免不良後果的發生。
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參考文獻：
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