編者按
正文開始前，請允許我代表時光派編輯部，向讀者朋友們致以誠摯的歉意。
本月7日，我們曾以『不老藥NMN又行了！《後略》』為題，對東京大學公佈的最新臨床試驗進行了報導。因急於第一時間與讀者分享該重磅資訊，我們的作者在解讀研究的過程中，略過了無法用舊理論解釋的代謝等數據，僅分析了更貼近大眾的，NMN對身體機能的改善，產生了有明顯傾向性的解讀。
雖然鮮有讀者質疑，但我們還是決定刪除這篇閱讀創新高的推文，將研究的所有結果原原本本地呈現給讀者，並給出我們的解釋。
永遠不能為時效性而犧牲準確性，是時光派一直以來堅持的原則，我們將在自省反思的同時，持續接受廣大讀者朋友的監督與指導，感激不盡。
——時光派主編 海參
過去數月時間，NMN領域簡直大過年，『不老藥』的人體臨床實驗結果接二連三公佈，抗衰界人人敲鑼打鼓、奔走相告。按時間順序，目前NMN領域共有分別來自美國、日本和中國的三項人體臨床研究結果。
關於美國與中國的臨床研究結果，時光派已在第一時間為各位帶去了獨家報道與專業解讀，點擊下方鏈接回顧：
1、抗衰老研究新時代！富商學者們最愛的『不老藥』NMN全球首個人體臨床結果出爐，改善代謝衰老，細節讓人憂愁
2、彎道超車！中國首個『不老藥』NMN臨床結果出爐，專為中國中年人設計！可提升多項關鍵體征
那今天，我們就再來聊聊這項由日本東京大學完成的NMN人體臨床試驗。
這項研究采用了安慰劑對照、隨機、雙盲的機制方法，對20位65歲以上的健康老年男性，進行了為期6周或12周250 mg/天的NMN添加試驗。
最終發現，補充NMN後，人體血液中NAD +的水平被明顯提升，這些健康老人們的肌肉力量和運動能力得到大幅改善！[1]
目前該文章正以預印本形式接受同行評議，投稿雜志為頂級期刊《Nature》
肌肉力量大改善，老人腿腳變利索
為了評估服用NMN後，這群健康老人身體運動能力的改變，研究對其骨骼肌質量與肌肉力量進行了測試。
雖然縝密的模型分析結果沒能發現骨骼肌質量改變，但在這12周時間裡，NMN卻顯著改善了這群70歲大爺的肌肉力量和表現！
與服用NMN之前相比，大爺們的步態速度和握力顯著提升，而安慰劑組的對照結果則證實，大爺們身體的改變切切實實要歸功於NMN。
NMN可以提高肌肉力量和性能
NMN對肌肉組織的『偏愛』與美、中兩國的臨床結果很是雷同[2，3]，這三項研究似乎都在反復暗示我們：NMN的核心作用靶點更可能是骨骼肌，而不是先前研究推測的脂肪組織[4，5]。
事實上，這項研究還真測試了受試者多處內臟脂肪分佈的變化，結論是沒有變化。
補充NMN對內臟脂肪沒有產生影響《左圖中紅色區域為內臟脂肪，藍色區域為皮下脂肪》
聽覺能力得改善，老人也能享耳聰
除了對受試老人的行動能力進行測試，試驗還對老人其他與衰老相關的指標，如聽覺功能，開展了研究。
服用NMN後，70歲健康老人的右側聽覺能力被顯著改善，這可能由於NMN激活SIRT3蛋白，並調節了線粒體中還原性谷胱甘肽的氧化比例[6-8]。
NMN對聽覺功能的影響
有喜有憂？
胰島素敏感性與認知能力改善大敗北
從哲學層面來講，凡事都有兩面性，若是試驗結果完美的無懈可擊，反倒讓人懷疑是否避重就輕、報喜不報憂。本次人體臨床試驗為我們帶來的失望消息是：NMN無法提升胰島素敏感性，對認知功能也沒有任何改善。
號稱業界金標準的口服葡萄糖耐量試驗《OGTT》顯示：與胰島素敏感性緊密關聯的HOMA-IR、脂聯素、白細胞介素6(IL-6)指標，在服用NMN前後幾乎沒什麼差異。
而其他相關血液指標，如甘油三酯、膽固醇以及葡萄糖、胰島素、C肽AUC曲線《藥時曲線，可以指示某一物質在體循環中的量》等，也實在看不出什麼變化。
包括胰島素敏感性在內，諸多血液指標真的紋絲不動
今年四月美國學者開展的人體臨床研究，曾發現NMN能顯著改善受試者的胰島素抵抗[2]。但回到日本的這項試驗，受試者是一群身體康健的老人，研究對象在本質上就天差地別，所以兩項結果也不好直接比較。
另外，雖然早前一項由『NMN教父』辛克萊教授親自操刀的動物試驗中，發現NMN還對老年小鼠的大腦認知有明顯改善[9]，但本次研究卻未能發現這一喜人結果。希望未來更深入的研究能幫助我們解答這一疑問。
時光派點評
此次日本臨床研究的結果可以說是喜憂參半，但表象之下，尤應得到關注的是：口服NMN不僅能有效提高體內NAD +與NR水平，還顯著提高了煙酸單核苷酸(NAMN)和煙酸核糖苷(NAR)的含量。而後者並不是NMN轉化為NAD+的過程。
口服NMN可增加血液中NAD +及相關代謝物水平
那麼，僅依靠NMN指向NAD +這一條路，就是走到黑好像也沒法把NMN的抗衰功效徹底講清楚。
對於這一有趣現象，研究界推測除了NAD +增加能促使NMN去酰胺基轉化為NAMN，更可能是腸道菌的『傑作』。關於這點，2020年9月發表的一項研究也曾大篇幅討論[10]。
這無疑為NMN代謝途徑提供了全新的思考方向：NMN是否還存在其他某種尚不清晰的機制，調節與生物體衰老相關過程？腸道菌在其中又扮演怎樣的角色？
基於這些思考，時光派以事實為依據，綜合當前研究數據與結論，另辟蹊徑，獨家提出了一套可能的全新理論。同時，依據這套全新的假說，時光派重新評估了NMN適用人群以及服用事項，為你帶來最新版全方位實踐指南。
歡迎大家聯系小助手獲取文檔，NMN的抗衰路會走向何方，值得期待。
—— TIMEPIE ——
參考文獻
[1] Masaki，I.，Masaomi，M.，Yoshiko，N.-N.，Keisuke，Y.，Kosuke，K.，Mika，S. Toshimasa，Y. (2021). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle motility in healthy old men. Nature Portfolio. Retrieved from https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-455083/v1. doi:10.21203/rs.3.rs-455083/v1
[2] Liao，B.，Zhao，Y.，Wang，D. et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation enhances aerobic capacity in amateur runners: a randomized，double-blind study. J Int Soc Sports Nutr 18，54 (2021). https://doi.org/10.1186/s12970-021-00442-4
[3] Yoshino，M.，Yoshino，J.，Kayser，B. D.，Patti，G. J.，Franczyk，M. P.，Mills，K. F.，Sindelar，M.，Pietka，T.，Patterson，B. W.，Imai，S. I.，& Klein，S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science (New York，N.Y.)，372(6547)，1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
[4] Yoshino，J.，Baur，J. A.，& Imai，S. I. (2018). NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR. Cell metabolism，27(3)，513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[5] Fang，E. F.，Lautrup，S.，Hou，Y.，Demarest，T. G.，Croteau，D. L.，Mattson，M. P.，& Bohr，V. A. (2017). NAD+ in Aging: Molecular Mechanisms and Translational Implications. Trends in molecular medicine，23(10)，899–916. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.08.001
[6] Brown，K. D.，Maqsood，S.，Huang，J. Y.，Pan，Y.，Harkcom，W.，Li，W.，Sauve，A.，Verdin，E.，& Jaffrey，S. R. (2014). Activation of SIRT3 by the NAD⁺ precursor nicotinamide riboside protects from noise-induced hearing loss. Cell metabolism，20(6)，1059–1068. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.11.003
[7] Han，S.，Du，Z.，Liu，K.，& Gong，S. (2020). Nicotinamide riboside protects noise-induced hearing loss by recovering the hair cell ribbon synapses. Neuroscience letters，725，134910. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2020.134910
[8] Okur，M. N.，Mao，B.，Kimura，R.，Haraczy，S.，Fitzgerald，T.，Edwards-Hollingsworth，K.，Tian，J.，Osmani，W.，Croteau，D. L.，Kelley，M. W.，& Bohr，V. A. (2020). Short-term NAD+ supplementation prevents hearing loss in mouse models of Cockayne syndrome. NPJ aging and mechanisms of disease，6，1. https://doi.org/10.1038/s41514-019-0040-z
[9] Tarantini，S.，Valcarcel-Ares，M. N.，Toth，P.，Yabluchanskiy，A.，Tucsek，Z.，Kiss，T.，Hertelendy，P.，Kinter，M.，Ballabh，P.，Süle，Z.，Farkas，E.，Baur，J. A.，Sinclair，D. A.，Csiszar，A.，& Ungvari，Z. (2019). Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice. Redox biology，24，101192. https://doi.org/10.1016/j.redox.2019.101192
[10] Kim，L.-J.，Chalmers，T. J.，Smith，G. C.，Das，A.，Poon，E. W. K.，Wang，J.，. . . Wu，L. E. (2020). Nicotinamide mononucleotide (NMN) de-amidation by the gut microbiome and evidence for indirect upregulation of the NAD+ metabolome. bioRxiv. 2020.09.10.289561; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.10.289561
