心臟損傷《ischemia/reperfusion，I/R》足以威脅生命，由缺血再灌註損傷引起的心肌損傷是患者心力衰竭的重要原因。在細胞水平上，缺血或缺氧後不久，心肌細胞中的能量分子三磷酸腺苷《ATP》含量迅速下降。如果缺血繼續，線粒體釋放的細胞色素c觸發細胞凋亡，線粒體通透性增強後，ATP耗盡，並最終使心肌細胞壞死。而此時恢復氧糖供應，即『再灌註』過程，為ATP的生產提供了原料，清理了來自壞死細胞的有害物質，但是細胞會產生有害的活性氧《ROS》，引起再灌註損傷。因此，缺血再灌註損傷幾乎不可避免的會引起心肌細胞細胞死亡，嚴重時可能會危及生命。盡管研究人員在該領域進行了深入研究，但仍需開發具有臨床有效的幹預措施。
缺血預處理《IPC》是一種強大的內源性保護機制，可防止短暫的局部缺血和再灌註激活的心肌缺血再灌註損傷。缺血預處理提供的保護通過多種信號通路的激活介導，其中一些信號通路已被很充分的研究。缺血預處理激活Sirt1《NAD+依賴的組蛋白脫乙酰基酶》，誘導蛋白質中的賴氨酸殘基脫乙酰化，而抑制內源性Sirt1逆轉了缺血預處理的保護作用，表明Sirt1為介導缺血預處理的心臟保護作用的關鍵因子。另有研究表明，Sirt1的下調會促進缺血再灌註損傷，清楚地表明Sirt1的激活可有效減輕缺血再灌註損傷引起的心肌損傷。由於Sirt1的脫乙酰酶活性主要取決於煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》的細胞內水平，因此NAD+可能是通過Sirt1促進缺血預處理的替代靶點。
在哺乳動物細胞中，NAD+可通過多種不同途徑合成。有研究表明，煙酰胺磷酸核糖基轉移酶《Nampt》是哺乳動物NAD+合成途徑中的一種酶，在介導心肌細胞中NAD+的合成中起著重要作用。Nampt催化煙酰胺產生煙酰胺單核苷酸《NMN》，然後通過NMN腺苷酸轉移酶將其轉化為NAD+。缺血再灌註損傷會導致內源性Nampt表達下調，而心臟特異的Nampt過表達對心臟缺血和缺血再灌註損傷起到保護作用。有趣的是，先前已有研究使用NAD+的前體物質NMN，實現了與Nampt過表達相同的心臟保護效果。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》合成的限速酶——煙酰胺磷酸核糖基轉移酶《Nampt》，和NAD+依賴性的組蛋白脫乙酰基酶Sirt1，兩者在缺血/再灌註《ischemia/reperfusion，I/R》損傷中的心臟保護作用提示NAD+補充在心臟保護作用中的關鍵作用。
本研究在小鼠腹膜內註射NMN，顯著增加了心臟中的NAD+水平，且在缺血期間有效的限制了NAD+水平的降低。在缺血前30分鐘，或在再灌註之前和期間4次使用NMN，發現NMN可以保護心臟免受缺血再灌註損傷，表明外源性NMN在缺血和再灌註兩個階段均可以保護心臟免受缺血再灌註損傷。NMN的保護作用在Sirt1缺陷的小鼠中並不明顯，這表明NMN的作用是通過Sirt1的激活介導的。
此外，飲食對心臟健康也有極大影響。與對照飲食《90％卡路裡》相比，連續6周僅攝入60%卡路裡熱量限制《caloric restriction，CR》小鼠的心臟缺血再灌註損傷顯著減少，並伴隨Nampt上調。熱量限制對缺血再灌註損傷的保護作用在心臟特異性Sirt1缺陷小鼠中並不明顯，表明熱量限制的保護作用也是部分通過Nampt-Sirt1途徑介導的。
綜上所述，外源性應用NMN和熱量限制可以通過模擬缺血預處理來保護小鼠心臟。
【文獻總結】
心臟中的缺血再灌註損傷《ischemia/reperfusion，I/R》足以威脅生命，由缺血再灌註損傷引起的心肌損傷是患者心力衰竭的重要原因。缺血預處理《IPC》是一種強大的內源性保護機制，可防止短暫的局缺血和再灌註激活的心肌缺血再灌註損傷。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》合成的限速酶——煙酰胺磷酸核糖基轉移酶《Nampt》，和NAD+依賴性的組蛋白脫乙酰基酶Sirt1，兩者在缺血/再灌註損傷中的心臟保護作用提示NAD+補充在心臟保護作用中的關鍵作用。
在缺血前30分鐘，或在再灌註之前和期間4次使用NMN，發現NMN可以保護心臟免受缺血再灌註損傷，表明外源性NMN在缺血和再灌註兩個階段均可以保護心臟免受缺血再灌註損傷。飲食對心臟健康也有極大影響，熱量限制小鼠的心臟缺血再灌註損傷顯著減少。綜上，外源性應用NMN和熱量限制可以通過模擬缺血預處理來保護小鼠心臟。
【文獻節選】
【原文鏈接】
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0098972