▎藥明康德內容團隊編輯
成本更低、質量更好的醫療保健體系，是各界共同的期望與努力方向。
能夠得到準確、及時和最新的臨床信息支持的醫療決策，是實現這一體系的關鍵。
實用性臨床試驗，有望助力這一願景的實現。
願景『落空』？
2010年時，美國國家醫學研究院《National Academy of Medicine，NAM》呼籲開發學習型醫療保健體系《learning health system》，並設定了目標：到2020年，『90％的臨床決策，能夠得到準確、及時和最新的臨床信息的支持』然而，步入2020年，由於這樣的證據仍然缺乏，因此，到底需要為患者提供什麼樣的醫療服務，仍然得由經濟因素、臨床醫生的既往經驗，患者或臨床醫生接觸的銷售信息等並不確定的因素等決定。
▲學習型醫療體系《圖片來源：參考資料[2]》
來自於傳統臨床試驗的證據，在及時性與相關性方面存在欠缺，不足以彌補很多證據缺陷。
傳統臨床試驗中，試驗的參與者，多是精心挑選；療法嚴格受控；數據采集也往往出於滿足研究目的。
這些做法，有時會有礙於相關證據在真實世界決策中的可推廣性。
而突如其來的COVID-19大流行，使得需要迅速生成有關常見臨床決策的證據的問題更顯突出。
什麼是實用性臨床試驗？
在進一步展開話題之前，大家不妨先經歷一場短暫的頭腦風暴，初步了解什麼是實用性臨床試驗《pragmatic clinical trial，PCT》。
曾經擔任FDA局長的Robert Califf醫生等認為，實用性臨床試驗具有下述3個主要屬性：
《1》旨在為決策者《包括患者、臨床醫生、管理者和決策者》提供信息，而不是闡明生物學或社會機制；
《2》招募與具體決策相關的群體，這些群體能夠代表與決策有關的患者、人群和臨床環境；
《3》旨在《a》理順流程與數據采集，使試驗能夠聚焦於足以為所針對的臨床和政策決定提供足夠的把握度，或者《b》測量范圍廣泛的結局。
在上述3個給定屬性條件下，實用性臨床試驗的常用定義可以表述為：旨在以決策者能夠了解個人或群體在生物醫學或行為健康幹預措施的獲益、負擔與和風險之間的相對平衡的臨床試驗。
實用性臨床試驗代表了一種方法，這種方法通過在照護點收集的數字化醫療數據，向真實世界實踐提供信息，從而支持學習型醫療體系的目標。
▲隨機化臨床試驗《RCTs》、實用性臨床試驗《PCTs》、質量改進《quality improvements，QIs》之間的主要區別《數據來源：參考資料[8]，藥明康德內容團隊制圖》
了解醫療決策中的不確定性
使用來自電子病歷《HER》的數據進行的觀察性比較，隻能填補部分證據空白。
盡管來自於電子病歷的人群數據，可用於快速有效地生成與真實世界實踐直接相關的證據；借助於詳實的歷史記錄和越趨精良的方法，可以詮釋治療前差異《pretreatment difference》，支持做出有效的推斷。
但是，如果希望無偏倚地比較多項替代療法，隨機化仍然是最佳工具。
涉及嵌入日常實踐中的隨機治療分配的實用性臨床試驗，目的在於有效地生成關系到實際治療決策的相關性和有效證據。
這樣的臨床試驗，往往會提出這樣的問題：『在實際使用條件下，采用A療法或B療法，哪一個能夠取得更好結果？』對於識別確認廣為使用的治療之間的適度差異來講，隨機分配特別有價值；在這種情況下，這種差異可能會對人群健康產生重大影響。
不久之前，我們詳細介紹過首個利用國家患者導向臨床研究網絡《PCORnet》開展的ADAPTABLE實用性臨床試驗，這項具有開創性的臨床試驗，被認為可能代表了大型臨床試驗的未來《請參閱參考資料[6]》。
這項比較阿司匹林替代劑量對心肌梗塞的二級預防作用大型臨床試驗，提供了一個隨機分配實例，旨在解決與全球成百上千萬患者息息相關，但長期以來卻懸而未決的臨床決策問題。
美國國立衛生研究院《NIH》衛生保健系統研究協作計劃《Health Care Systems Research Collaboratory》與患者導向醫療效果研究所《PCORI》，都著力推進旨在解決真實世界證據不足的研究。
但是，在NIH協作計劃支持的15項實用性臨床試驗中，隻有2項比較了目前在用的替代療法《『A vs. B』試驗》，而其餘13項評估了對當前實踐的建議改進《『A vs. A+』試驗》。
PCORI的『實用性臨床研究計劃』資助了大量直接比較真實世界療法的隨機試驗，但其中的『A vs. B』臨床試驗，仍然比『A vs. A+』的臨床試驗少。
一些標準制定組織，例如美國預防醫學工作組《the U.S. Preventive Services Task Force》和美國國家質量論壇《the National Quality Forum》，都明確要求涉及常見臨床決策的證據；一些相關指南也認識到醫療保健決策中存在的不確定性。
但即便這樣，隨機化『A vs. B』試驗仍不常見。
如果要實現前述的2020年願景，就需要進行數百次『A vs. B』試驗，而不隻是迄今為止進行的區區數十次。
▲衛生保健系統研究協作計劃標識 《圖片來源：參考資料[8]》
▲PCORnet標識 《圖片來源：PCORnet官網》
願景『落空』，原因何在？
距離實現10年前提出的願景，步履蹣跚，原因何在？近日，來自於Kaiser Permanente華盛頓醫療保健研究所《KPWHRI》、哈佛醫學院和杜克大學醫學院的學者，在《新英格蘭醫學雜志》《NEJM》發表文章，探討了相關問題和解決方案。
文章作者通過參與NIH協作項目和國家患者導向臨床研究網絡《PCORnet》的體會，確定了開展A vs. B臨床試驗的障礙。
▲開展A vs. B臨床試驗的障礙《參考資料[9]，藥明康德內容團隊制圖》
針對上述障礙，作者提出了具體解決方案。
首先是認識上的偏差，例如對常見和後續醫療決策具有確定性的不正確認識，會有礙於患者與臨床醫生開發必要證據的積極性。
在醫學實踐指南、臨床醫生教育，以及與患者的溝通交流中，有必要坦率地認識到不確定性，以及在證據上存在差距。
醫學教育工作者應該始終強調，大多數臨床決策的證據基礎薄弱。
在臨床培訓和繼續教育中，應該強調，對於所有臨床醫生，坦率地承認不確定性，是臨床醫生的核心能力之一。
隨著臨床醫生和患者越來越多地認識到現行證據存在差距，有助於激發大家參與發掘新證據的主動性。
其次，A vs. B的試驗，應聚焦於對患者、臨床醫生和醫療保健系統有重要意義的問題和結果。
這些利益攸關方有意義的參與，始於上遊，關乎研究重點的選擇與研究問題的定義。
一些廣為使用的療法，看似簡單，實則不然，往往會對人口健康產生重大影響。
第三，采用政府與私營部門合作的PPP模式，通過大型的、具有研究能力的醫療保健系統，例如退伍軍人事務部，Kaiser Permanente，Duke Health，HCA Healthcare，與哈佛格林健保機構《the Harvard Pilgrim Health Care Institute》合作，成功地將大型實用性試驗納入日常醫療實踐中。
學習型醫療保健系統具有四個關鍵組成部分：龐大且定義明確的患者或成員群體，全面和精心設計的數據底層架構，在公共領域研究頗有造詣，有耐心投資機構資源獲得長期利益的領導者。
對於上述挑戰，在具有完善基礎設施和傳承『醫者仁心』文化的衛生系統中，開展A vs. B試驗極具意義。
▲知識驅動的醫療保健提供系統《圖片來源：參考資料[14]》
在任何臨床領域，回答A vs. B的問題，都可能會涉及到B vs. C，C vs. D等問題，正所謂環環相扣，牽一發動全身。
因此，最好將最初的A vs. B試驗的底層架構，例如用於識別確定參與者、隨機分配療法，以及使用電子病歷的結果開展評估的工具，在設計時，就考慮周到，要求這些工具能夠最大程度地減少對臨床工作流程的幹擾，並可以促進重復使用。
考慮到具體實施A vs. B試驗時，不可避免地會涉及一些負擔或成本，患者和衛生系統可能需要新的激勵機制，來生成與共享公共領域的證據。
潛在的機制，包括降低參與A vs. B試驗的患者的自付費用，從產生價值的角度評估衛生系統績效評級中的證據生成，以及對增值活動《例如系統評估和記錄患者報告的結局》的具體補償。
在缺乏有關A療法與B療法的相對獲益和風險的證據的情況下，隨機分配《即『學習』》對患者的風險，不會比隨意進行任意選擇《即當前實踐》對患者的風險更大。
然而，隨機分配通常需要傳統和繁瑣的知情同意程序；而隨意進行任意選擇，並不需要知情同意。
適用於A vs. B試驗的知情同意程序，將能夠認識到哪些患者可能偏好的療法，並準確地描述隨機選擇增加的風險，有別於常規醫療照護中的療法選擇。
如果增量風險可以忽略不計或很小，而傳統的知情同意流程不可行，那麼放棄或更改知情同意流程，可能是適用的。
文章作者建議，不將A vs. B研究重新歸類為質量改進，而是將受試者的保護與隨機分配產生的實際風險匹配。
盡管大多數人會認同，有必要掌握與廣為使用的療法相關並經過確認的證據，但這樣的共識，尚不足以加速相關證據的發掘。
現在面臨的情況是，開展的比較常用療法的A vs. B試驗數量，明顯落後於評估新療法或改良療法的A vs. A+試驗。
作者認為，嵌入式、實用性、隨機試驗，具有快速有效地生成高質量、可操作的比較證據的潛力，能夠闡明在具體實踐中，哪些療法切實有效。
要解決來自於A vs. B試驗證據的眾多空白，將需要改變研究做法、研究監管以及對療法不確定性的文化預期。
圖片來源：Pixabay
攜手向前看
10年前提出的『將90％的臨床決策建立在準確證據基礎上』的願景，現在仍然相距甚遠。
如果要取得有意義的進展，將離不開各方的積極參與。
從衛生系統負責機構的角度，將嚴格的證據生成視為普通衛生保健的核心功能的要求；從研究資助方的角度，必須優先考慮與人口健康相關的實際問題，支持開展嵌入式研究的基礎設施；研究監管機構必須將知情同意程序與研究的增量風險相結合；研究機構應該提出真實世界中患者、照護者和臨床醫生切實希望能夠加以解決的問題。
所有這些，都不可或缺。
但歸根到底，第一步是讓所有參與者確確實實地認識到，支持大多數常見醫學決策的證據存在差距，迫切需要開展具有更多相關性和有效的臨床研究。