導讀
NMN等NAD+補劑促癌嗎？
我們以及我們所邀請的學術專家，在不同場合多次回復過這類問題。
為了就該問題進行階段性系統總結，給『想要抗衰但不想得癌』的讀者一個交代，我們查閱了十年NMN、NAD+與腫瘤的研究，理清普通讀者、腫瘤患者讀者的疑慮，包括：
1) NMN、NAD+是幫助還是幹擾癌症治療？
2) NMN、NAD+是否會促進健康人患癌？
3) NAD+整個代謝網絡有多少因素與癌症發生或加劇有關？
4) 我們應如何看待現在的NMN、NAD+代謝在癌症研究中的不同聲音？
此外，文末我們也會附上一些查閱資料後的觀點，請大家耐心閱讀。
隨著年齡增加，人體代謝發生轉變，NAD+的變化尤其突出。
增強NAD+在衰老相關疾病，包括癌症中表現出益處。
NMN對癌症的正面作用主要體現在3個方面：延緩衰老從而降低癌症發生發展的風險，強化免疫系統功能，以及減少癌症治療對器官機能的損害。
[1]
癌症是衰老相關疾病，因此，NMN補劑作為抗衰老策略，有預防癌症的研究證據也不足為奇。
案例一：維穩線粒體，防治腫瘤和神經退行性疾病
2021年發表於Curr Med Chem的綜述回顧了諸多NMN與線粒體的相關研究，發現維持NAD+池、維持較好的NAD+/NADH濃度比值，有益於維持線粒體正常功能，並且有助於維持各NAD+消耗酶《通常與衰老調控相關》如Sirtuins、聚ADP-核糖聚合酶和CD38/157酶的催化活性。
文章認為：包括NMN在內的NAD+補充劑可以作為腫瘤和神經退行性疾病的潛在療養措施《a possible therapeutic approach》。
[2]
案例二：預防肝癌
在健康細胞向癌細胞轉變的過程中，DNA損傷修復不及時是重要原因。
早在2014年Cancer Cell、2015年Oncoscience雜志就先後刊登研究，表明在癌基因誘導的肝細胞癌《HCC》發生過程中，NAD+從頭合成被抑制導致DNA損傷修復困難，是癌症發生的重要原因。
作者認為，倘若在癌基因激活後、HCC發生之前及時補充NAD+，可以一定程度維護肝臟健康，避免悲劇發生《見下圖》。
但該文同時表示：非癌基因所致的肝癌是否也從NAD+補劑獲益尚不得而知。
[3]
直到近期，關於NAD+預防肝癌的新證據出現了。
肝纖維化《俗稱肝硬化》可能發展成肝癌，而肝星狀細胞 (HSC) 是驅動肝纖維化進展的重要因素。
2021年發表於Free Radic Biol Med的哺乳動物研究[4]發現，NMN抑制氧化反應介導的15-OGDH降解，促進前列腺素E2降解並抑制HSC活化；由於HSC活性被抑制，其細胞內的促肝纖維化基因難以轉錄表達出促肝纖維化的蛋白質，從而預防了肝纖維化的發生發展。
文章認為，補充NMN不失為預防肝纖維化所致肝硬化、肝癌的新策略。
案例三：預防紫外線所致皮膚光老化
紫外線造成皮膚光老化，不僅會讓人容貌出現老態，也會增加黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌的風險。
2021年重慶教育學院在Front Pharmacol發表研究[5]：聯合使用NMN與發酵乳桿菌《L.TKSN041》能顯著增強小鼠超氧化物歧化酶SOD、過氧化氫酶CAT水平，降低氧化損傷和糖基化終產物，增加皮膚中的NAD+，預防小鼠在UVB紫外線損傷下出現的皮膚老化與病變。
癌症的發生發展機制很復雜，至今尚未完全明晰。
然後從已有信息來看，不同癌症『受用』的療法有所差別。
近年來，已證實NMN通過延緩免疫細胞衰老、增強免疫細胞功能等機制，在免疫療法(PD-L1相關)、CAR-T療法、NK細胞療法等癌症療法中發揮積極作用。
案例一：NMN增加免疫療法藥性
免疫療法簡介：
PD-L1是常常於腫瘤細胞表面表達、與腫瘤發生免疫逃逸相關的蛋白。
如果腫瘤細胞表面的PD-L1足夠多，對腫瘤細胞采用免疫療法的治療效果就更好《更不容易損傷到健康細胞》。
2020年，由第二軍醫大學東方肝膽醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院發表於Cell Metabolism的研究[6]表明：NAD+充足，可觸發NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1細胞級聯反應，促進癌細胞表面上表達更高水平的PD-L1蛋白質，從而增強免疫療法的癌症治療效果。
圖：NMN配合免疫療法(紫色折線)造成腫瘤質量、體積下降
案例二：NMN增強NK細胞破壞癌細胞的能力
自然殺傷細胞《NK細胞》是人體免疫系統中的『巡邏兵』，它們可對受感染細胞、老化和病變細胞進行識別與殺害。
研究表明隨著年齡增長，NK細胞表達免疫衰老標志物，並且細胞活性逐漸降低。
圖：針對KAT7的基因療法延長了小鼠的健康期和壽命
2021年，日本學者發表於Biomed Res的研究[8]發現，口服或註射NMN，可以強化年輕和老年小鼠的NK細胞對癌細胞的殺傷力，且不影響NK細胞的數量《即：增強單個NK細胞能力，而非靠增殖取勝》。
案例三：NMN增加CAR-T療法藥效
2022年4月，首都醫科大學北京世紀壇醫院擬發表的研究[22]顯示：NMN對CAR-T《嵌合抗原受體修飾的T細胞靶向療法，用於血液系統惡性腫瘤治療》具有輔助增強作用。
NMN可以增強CAR-T細胞中的NAD+水平，保護CAR-T細胞端粒長度，並改善CAR-T細胞增殖能力、減少凋亡。
高通量檢測表明NMN通過上調CAR-T中的Sirt1，下調NF-κB等因子來增強CAR-T的功效和壽命。
圖：NMN《實線》增強CAR-T的增殖能力《虛線為對照組》
圖：NMN《黑色》保護CAR-T細胞的端粒《白色為對照組》
圖：CAR-T抗癌功效被NMN《藍色》增強《腫瘤控制越好曲線越低》
由於CAR-T對血液惡性腫瘤治療的一大弱點就是CAR-T的細胞衰老，因此，本文作者對聯用NMN改善CAR-T抗癌效率很有信心。
前文雖提到了一些新興療法，但癌症治療中不可或缺的中流砥柱仍是化療《chemotherapy》。
化療能夠有效殺滅癌細胞，但會對人的健康細胞也造成不可磨滅的損傷，在衰老細胞研究領域，已基本達成共識：化療會造成衰老細胞增多、器官功能受損，患者衰老顯著加速。
這是化療患者後續生活質量大幅下降的主要原因之一。
近兩年，國內外知名學術機構發掘了NMN對化療損傷的緩解功效，有望成為化療期間的輔助幹預手段。
案例一：緩解順鉑耳毒性
NMN被數項研究證明對化療危害有輔助修復作用。
2021年由中山大學中山紀念醫院耳鼻咽喉科發表於Toxicol Lett的研究[9]表明，NMN提高NAD水平，能夠對順鉑《常見化療藥物》治療的小鼠耳的毛細胞起到保護作用，減少毛細胞損失和變形，保護聽力免受順鉑治療損害。
案例二：緩解順鉑認知損傷
無獨有偶，同年由明尼蘇達州梅奧診所神經外科發表於頂級腫瘤期刊Cancer Research的研究[10]證實：順鉑可穿過血腦屏障，抑制腦中NAD+生物合成限速酶NAMPT，導致NAD+不足——這可能是順鉑誘導神經損傷、患者記憶障礙的關鍵因素。
通過補充NMN增加NAD+水平，順鉑給藥的小鼠大腦中神經祖細胞增殖、神經元形態乃至認知功能受損程度顯著降低，令人高興的是：本研究中，順鉑抗腫瘤療效未受到NMN影響。
由於神經一旦發生損傷，通常是很難完全挽回的，因此本文認為NMN是改善癌症幸存者生活質量的潛在治療手段。
案例三：緩解多柔比星心臟毒性
除了順鉑，多柔比星《DOX》也是一種廣泛使用的有效化療藥物，臨床用於治療乳腺癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病等。
多柔比星常與其他化療藥聯合使用，然而它具有劑量依賴性心臟毒性。
2021年底，四川大學華西醫院放射科發表於Arch Biochem biophys雜志的研究[11]發現：
①NMN抑制DOX誘導的大鼠體內NLRP3小體介導的炎症激活，降低了caspase1、IL-1β活性；
②NMN增加還原性谷胱甘肽《GSH》、超氧化物歧化酶《SOD》2種關鍵內源性抗氧化劑的活性，降低大鼠體內氧化損傷標志丙二醛《MDA》和活性氧《ROS》的水平。
介於上述分子層面變化，NMN最終表現出減輕DOX誘導大鼠心肌細胞凋亡、心臟纖維化的療效。
圖：NMN改善DOX有誘導的心臟纖維化損傷
除了輔助化療，也有一些論文報道NMN可能『幹擾』抗癌藥的抗癌效果。
探討NMN是否幹擾化療並不是他們本意，隻是『讓癌細胞NAD+耗竭』是很多抗癌新藥篩選的重要靶標，NMN或NAD+分子難免被用作檢驗藥理的『試金石』。
這些新藥中，誰越是依賴『阻斷NAD+』殺死癌細胞，誰就越容易受NAD+前體《不僅是NMN》的影響。
案例一：Syrosingopine+二甲雙胍
因發現TOR而獲Lasker醫學獎《諾獎風向標》的Michael N. Hall發現[12]：為了維持細胞內環境，癌細胞會通過單羧酸轉運蛋白1(MCT1)和4(MCT4)排泄糖酵解產物——乳酸。
Hall使用Syrosingopine《西羅辛戈平》聯合二甲雙胍，引發NAD+再生受阻，導致高糖酵解的癌細胞因缺乏ATP死亡——可謂二甲抗癌新用途。
為驗證兩藥聯用起效機制確實與NAD+、ATP有關，他對癌細胞使用了『超出生理水平』《supra-physiological concentrations》劑量的NAD+或NMN，果不其然，癌細胞ATP暫時得到挽救，藥效暫時受到了影響。
圖：80mM的NMN外源性處理或NAD+處理，挽救了聯合用藥所致的ATP耗竭《RLU為ATP含量度量方法：相對光單位》
案例二：panobinostat+marizomib
發表於Sci Transl Med的研究[13]用高通量手段從數千種神經膠質瘤 (DMG)候選藥物中篩選了一種有希望的聯合給藥方式：多組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制劑panobinostat和蛋白酶體抑制劑marizomib。
阻斷癌細胞NAD+是該方案的起效機制之一，因此充足的NAD+會影響藥物療效。
以上療法都可算具有潛力的抗腫瘤療法，但未必能成為普及臨床的成熟療法；而我們前文『NMN輔助治療、改善副作用』的研究對象則是經典化療用藥。
這提示我們：不同藥物受到NMN的影響是不同的，還需持續對該領域保持關注。
在下周二的本次直播中，Baur教授討論了NAD+前體在臨床前和臨床實驗中沒有發揮預期效果的研究，並客觀分析了原因，點擊下方預約直播↓↓↓
相比是否幹擾癌症患者治療，我們相信普通消費者更關心NMN是否促癌。
爭議：NMN是否使健康人發生癌症？
無有力證據
美國賓夕法尼亞大學生理學系Zhang Rugang等人2019年在Nature Cell Biology發佈了一篇倡議謹慎使用NAD+補充劑的論文[14]：
使用實驗室改造的、胰腺上皮內瘤變《PanIN》小鼠進行NMN大劑量腹腔註射《500mg/kg體重》，13天後發現NMN促進了病變區域的增加。
由此作者認為：NMN可能加速了癌變組織的進一步惡化。
這個研究發佈時引來不少關注，但Zhang也沒有再深挖該機制，後續熱度就變得很小。
2021年，同濟大學附屬肺科醫院的Zhu Junjie等人提出相反意見[15]：用肺癌細胞制作了肺癌腫瘤小鼠，同樣給小鼠註射NMN，3周後發現腫瘤既沒有變大，也沒有變小，反倒是小鼠的體重因NMN而有所減輕。
NMN圈一直是『門內廝殺，門外眼紅』，哪個課題組若能證明『NMN促癌』，就能直接把這家夥拉下神壇，一定名聲大噪。
可惜的是，截止現在，我們難以查到在健康動物體直接使用NMN能促使動物在自然衰老過程中更易患癌的可信證據。
本質：NMN上下遊的酶們，在癌中被迫『變態』
除了簡單粗暴把NMN喂給、打給動物，在癌症領域，科學家更偏愛『圍繞著NAD+代謝』進行一系列癌症機制的研究，這當中最受關注的是NAMPT酶，它在癌圈可比NMN資深多了。
NAMPT是煙酰胺《NAM》合成NMN的必備催化酶，也是細胞分化/去分化、炎症、代謝的調節因子。
多種癌症中NAMPT的基因出現了突變[16]，這使得NAMPT增多，誘導腫瘤血管生成、癌細胞增殖以及癌症轉移。
此外，上調的NAMPT導致高NAD+合成，NAD+、某些氨基酸是癌細胞生存必須得能源；NAMPT異常還會導致癌細胞中NAM含量降低——由於NAM對Sirt1有抑制作用，因此癌細胞中Sirt1的活性也就增加了《對，就是那個『長壽蛋白』sirtuins》。
使用NAMPT抑制劑也顯示出對某些癌細胞的抑制效果，然而對正常細胞而言這種化合物卻可能是有毒甚至致命的。
NMNAT是NMN合成NAD+最終步驟的催化酶，分為1-3亞型，在中樞神經保護、維持細胞內NAD+池等方面至關重要，它的突變會導致功能下降，經年累月導致神經元病變、神經退行性疾病發生[17，18]。
然而，NMNAT也與腫瘤有關，在結腸癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤樣本中，科學家發現NMNAT2異常增多。
與NAMPT抑制劑相似，開發靶向局部腫瘤病灶的NMNAT抑制劑，或許也不失為有潛力的特定腫瘤治療手段。
NAPRT是NAD+煙酸合成途徑《preiss-handler》的催化酶，可以說和NMN關系很遠了。
它也被證實在胰腺癌、卵巢癌等癌症中異常高表達[19]。
NAMPT、NMNAT、MAPRT等NAD+合成催化酶各自在不同種類的癌症中被上調或下調，如果是在癌症中被上調，則通過局部抑制這些酶，能夠掐斷癌細胞『糧食』，增強化療效果[20]。
由此可見，NAMPT、NMNAT、NAPRT、NAD+、sirtuins『見人說人話，見鬼說鬼話』，在正常機體可抗衰老、強化免疫屏障，在腫瘤中又兼職做壞細胞的燃料。
小結
以上就是目前關於NMN、癌症科學界開展研究的主要方向。
文章較長，關於NMN對癌症的影響，我們小結如下：
●益處：NMN被論證可從線粒體等角度抗衰老，也可調節免疫，這兩種作用機制或可降低癌症的發生風險；
●益處：NMN在經典化療藥物用藥中表現出機體保護作用，可能有助於緩解副作用；
●益處：NMN對免疫治療《PD-L1》、CAR-T、NK細胞療法等腫瘤治療手段中起強化治療作用；
●風險：對於一些以耗竭癌細胞NAD+、ATP為靶標的潛在藥物分子《尚處於臨床初期，離成為經典方案還很遠》，外源性給癌細胞補充NAD+可能導致藥效打折——對於此類情況，使用文中提到panobinostat+marizomib、Syrosingopine+二甲雙胍聯合抗癌防癌的患者需遵醫囑，謹慎服用；
●爭議：關於NMN是否促進已經患癌個體的病情加重的研究不多，且有爭議，一些研究認為已經發生癌變的組織會因NMN大劑量使用病情惡化，一些研究則發現單獨使用NMN不影響癌症進展。
關於NMN是否促進癌症發生，普通人不用太擔心。
首先，目前沒有可重復的、公認的研究證明NMN可以促進正常細胞轉變為癌細胞；
其次NAD+增多《或流通量變大》是癌變後的代謝異常，而非起因。
若要倒轉科學研究的先與後、因與果，那葡萄糖、氨基酸《癌症最愛的養料》都有罪。
最後，上述NMN幹擾抗癌藥效、促進癌症發生或惡化的研究中所使用的研究模型很多都是體外細胞模型；用於『浸泡』癌細胞的NMN濃度，用Hall的話說也是『超生理的濃度』。
我們手中幾百毫克的NAD+口服前體，相較癌細胞對NAD+張開的『血盆大口』，相較NMN『負面報道』所使用的劑量，很可能隻是螞蟻見大象的程度了。
除了NMN本身，我們在文章後半部分亦關注了NMN代謝圈真正的『癌症研究熱點』——各種NAD+代謝酶《NAMPT、NMNATs》。
在閱讀遠多於本文所體現的研究資料後，我們以為：在癌症進展中，NAD+代謝網絡的代謝物、催化酶們或許是『在癌中變態』的從眾者[20]，而非令人生畏的將領。
早在十年前，一線期刊PNAS就發表了『c-myc《知名的iPSC山中因子》是NAMPT上遊調控因子』的結論，它促使NAMPT→NAD+→SIRT、PARPs發生一系列異常，最終塑造出瘋狂糖酵解+合成代謝的癌細胞生存模式。
由於文章篇幅過長，信息過多，我們就不再繼續羅列了。
完成本文所需的資料收集截止至2022年7月初。
由於NMN領域論文良莠不齊，翻閱過程中難免有所疏漏，我們希望大家一起關注NAD+代謝與腫瘤，也歡迎大家討論、賜教。
附表：NAD+代謝網中被不同癌症『代謝重編程』的分子[21]
—— TIMEPIE ——
這裡是隻做最硬核續命學研究的時光派，專註『長壽科技』科普。
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原文閱讀
[1]Garrido，A. and N. Djouder，NAD(+) Deficits in Age-Related Diseases and Cancer. Trends Cancer，2017. 3(8): p. 593-610.
[2] Poltronieri，P.，et al.，NAD Precursors，Mitochondria Targeting Compounds and ADP-Ribosylation Inhibitors in Treatment of Inflammatory Diseases and Cancer. Curr Med Chem，2021. 28(41): p. 8453-8479.
[3] Tummala，K.S.，et al.，Inhibition of de novo NAD(+) synthesis by oncogenic URI causes liver tumorigenesis through DNA damage. Cancer Cell，2014. 26(6): p. 826-839.
[4] Zong，Z.，et al.，Nicotinamide mononucleotide inhibits hepatic stellate cell activation to prevent liver fibrosis via promoting PGE2 degradation. Free Radic Biol Med，2021. 162: p. 571-581.
[5] Zhou，X.，et al.，Nicotinamide Mononucleotide Combined With Lactobacillus fermentum TKSN041 Reduces the Photoaging Damage in Murine Skin by Activating AMPK Signaling Pathway. Front Pharmacol，2021. 12: p. 643089.
[6] Lv，H.，et al.，NAD(+) Metabolism Maintains Inducible PD-L1 Expression to Drive Tumor Immune Evasion. Cell Metab，2021. 33(1): p. 110-127 e5.
[7] Przemska-Kosicka，A.，et al.，Age-Related Changes in the Natural Killer Cell Response to Seasonal Influenza Vaccination Are Not Influenced by a Synbiotic: a Randomised Controlled Trial. Front Immunol，2018. 9: p. 591.
[8] Takeda，K. and K. Okumura，Nicotinamide mononucleotide augments the cytotoxic activity of natural killer cells in young and elderly mice. Biomed Res，2021. 42(5): p. 173-179.
[9] Zhan，T.，et al.，Modulation of NAD(+) biosynthesis activates SIRT1 and resists cisplatin-induced ototoxicity. Toxicol Lett，2021. 349: p. 115-123.
[10] Yoo，K.H.，et al.，Nicotinamide Mononucleotide Prevents Cisplatin-Induced Cognitive Impairments. Cancer Res，2021. 81(13): p. 3727-3737.
[11] Wan，Y.，et al.，Nicotinamide mononucleotide attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity by reducing oxidative stress，inflammation and apoptosis in rats. Arch Biochem Biophys，2021. 712: p. 109050.
[12] Benjamin，D.，et al.，Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells. Cell Rep，2018. 25(11): p. 3047-3058 e4.
[13] Lin，G.L.，et al.，Therapeutic strategies for diffuse midline glioma from high-throughput combination drug screening. Sci Transl Med，2019. 11(519).
[14] Nacarelli，T.，et al.，NAD(+) metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome. Nat Cell Biol，2019. 21(3): p. 397-407.
[15] Effect of β-nicotinamide mononucleotide on tumor formation and growth in a lung cancer mouse model. Materials Chemistry Frontiers.
[16] Lin，T.-C.，Updated Functional Roles of NAMPT in Carcinogenesis and Therapeutic Niches. Cancers，2022. 14(9): p. 2059.
[17] Liu，F.，et al.，A genomewide screen for late-onset Alzheimer disease in a genetically isolated Dutch population. Am J Hum Genet，2007. 81(1): p. 17-31.
[18] Ljungberg，M.C.，et al.，CREB-activity and nmnat2 transcription are down-regulated prior to neurodegeneration，while NMNAT2 over-expression is neuroprotective，in a mouse model of human tauopathy. Hum Mol Genet，2012. 21(2): p. 251-67.
[19] Piacente，F.，et al.，Nicotinic Acid Phosphoribosyltransferase Regulates Cancer Cell Metabolism，Susceptibility to NAMPT Inhibitors，and DNA Repair. Cancer Res，2017. 77(14): p. 3857-3869.
[20] Menssen，A.，et al.，The c-MYC oncoprotein，the NAMPT enzyme，the SIRT1-inhibitor DBC1，and the SIRT1 deacetylase form a positive feedback loop. Proc Natl Acad Sci U S A，2012. 109(4): p. E187-96.
[21] Demarest，T.G.，et al.，NAD+ Metabolism in Aging and Cancer. Annual Review of Cancer Biology，2019. 3(1): p. 105-130.
[22] Yu，Z.，et al.，Nicotinamide mononucleotide enhances the efficacy and persistence of CD19 CAR-T cells via NAD + –Sirt1 axis. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1483519/v1