NAD(NMN)產生百年時間，現今他被中國人稱之為長生不老藥，被歐美稱之為生命之泉，NMN已經成為全球性的現象級產品。對人類如此重要的物種，究竟有過怎樣的一段歷史呢？下面來看看世上最全的NMN簡史。
一、1906年–亞瑟·哈登(Arthur Harden)首次發現了NAD
在哈登和揚(Harden and Young)發現NAD的前幾年,路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)已表明酵母細胞負責發酵,酵母細胞消耗糖並將糖轉化為酒精和其他產品。發酵負責在面包中形成氣穴,並為葡萄酒和啤酒提供酒精含量和獨特風味。酵母中的發酵也與動物和人類產生能量的代謝過程之一相同。
在開創性的工作中,亞瑟·哈登(Arthur Harden)和威廉·約翰·楊(William John Young)尋求更多了解酵母如何進行發酵。他們試圖在酵母細胞外復制該過程。利用實驗室技術,他們能夠分解酵母細胞並將其內容分為兩部分。一小部分對熱敏感,這意味著熱破壞了其進行發酵反應的能力。另一部分不是熱敏的。
通過分離然後重新組合這些餾分,Harden和Young能夠證明熱敏餾分的發酵能力取決於熱穩定餾分。他們推測,熱敏級分包含負責發酵的蛋白質,而熱穩定級分則包含輔助因子(如NAD分子)和其他穩定分子,它們可以幫助蛋白質進行反應。
亞瑟·哈登(Arthur Harden)獲1929年諾貝爾獎
二、1929年– Hans Von Euler-Chelpin因對發酵的研究而獲得諾貝爾獎生物或化學獎。
Hans von Euler-Chelpin最初是一名藝術學生,他通過研究發酵過程中發生的反應的細節來繼續Harden和Young的工作。在這項工作中,von Euler-Chelpin能夠進一步分離酵母細胞熱穩定級分的成分。為此,他在1909年提純了NAD分子。Hans.von .Euler在受巴斯德實驗室啟發,組建了自己的HVE實驗室,並發現了NAD允許發酵反應進行的輔助因子的化學形狀和性質。Hans.von. Euler,因為揭示了NAD化學結構,並且發明了影響世界100多年的發酵法,被後世尊稱為NAD之父。發酵法純度高達99.99%，但成本十分高昂。
三、1936年– Otto Heinrich Warburg展示了NAD在發酵反應中的功能。
奧托·海因裡希·沃堡(Otto Heinrich Warburg)研究了化學發酵反應,發現某種形式的化學反應(稱為氫化物轉移)需要NAD。氫化物轉移反應涉及氫原子及其伴隨電子的交換。這些類型的反應對於細胞代謝和維持生命所需的許多其他化學過程至關重要。Warburg的工作表明,在發酵過程中,NAD +的煙酰胺部分接受氫化物變成NADH,並使反應進行。NAD第一次與生命代謝產生關聯,這是NAD應用的巨大進步。
四、1938年–康拉德·埃爾維赫姆(Conrad Elvehjem)發現了『抗黑舌因子』,這是NAD的首批維生素前體。
在1900年代初期,糙皮病是一種常見的疾病,會引起腹瀉和癡呆等症狀。約瑟夫·戈德伯格(Joseph Goldberger)進行了最初的實驗,該實驗將糙皮病鑒定為營養缺乏症,但他在人體中進行的實驗卻引起爭議。他後來的實驗通過從飲食中扣留某些有營養的食物,在囚犯中誘發了糙皮病,從而打破了道德觀念。
康拉德·埃爾維赫姆(Conrad Elvehjem)通過在犬中進行對照實驗來促進這項工作。Elvehem指出,由於飲食不良,當狗患上糙皮病時,它們的舌頭會變黑。這種模型動物系統使Elvehjem可以給狗提供不同的食物提取物,並查看哪種提取物可以幫助狗從『黑舌』疾病中康復。通過仔細提純食物提取物,Elvehjem發現NAD以及衍生的煙酸可以治愈狗的糙皮病或『黑舌』病。
五、1948年–亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)發現了第一種NAD生物合成酶。
在漢斯·馮·奧伊勒·切爾平(Hans von Euler)提純NAD的早期研究和康拉德·埃爾維希姆(Conrad Elvehjem)發現煙酸作為預防糙皮病的營養素之後,亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)研究了體內NAD的制造方式。到這個時候,蛋白質和輔酶的純化方法已經發展到科學家可以純化他們認為反應所需的所有組分的程度。然後,他們可以通過組合純化的成分並尋找反應發生的證據來檢驗其理論。
Kornberg從酵母細胞中純化了產生NAD的反應所需的成分,並在實驗裝置中將它們組合在一起,以證明它們負責產生NAD。他的實驗首次證明了化學反應池可用於從前體分子煙酰胺單核苷酸(NMN)生成NAD。
1948年–亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)發現了第一種NAD生物合成酶。
在漢斯·馮奧伊勒·謝爾芬(Hans von Euler-Chelpin)提純NAD的早期研究和康拉德·埃爾維希姆(Conrad Elvehjem)發現煙酸作為預防糙皮病的營養素之後,亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)研究了體內NAD的制造方式。到這個時候,蛋白質和輔酶的純化方法已經發展到科學家可以純化他們認為反應所需的所有組分的程度。然後,他們可以通過組合純化的成分並尋找反應發生的證據來檢驗其理論。
Kornberg從酵母細胞中純化了產生NAD的反應所需的成分,並在實驗裝置中將它們組合在一起,以證明它們負責產生NAD。他的實驗首次證明了化學反應池可用於從前體分子煙酰胺單核苷酸(NMN)生成NAD 。
六、1958年–傑克·普瑞斯(Jack Preiss)和菲利普·漢德勒(Philip Handler)發現了煙酸被轉化為NAD的途徑。
康拉德·埃爾維赫姆(Conrad Elvehjem)表明,煙酸是防止糙皮病的病菌,但亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)的研究僅顯示了煙酰胺單核苷酸而非煙酸是如何被細胞用於產生NAD的。傑克·普裡斯(Jack Priess)和菲利普·漢德勒(Philip Handler)的工作是揭示煙酸如何被轉化為NAD。在他們的工作中,他們表明煙酸通過三個步驟轉化為NAD,並確定了每個酶。今天,我們將煙酸轉化為NAD的『途徑』稱為Priess-Handler途徑。
七、1963年–曼德爾及其同事描述了第一個化學反應,其中NAD分解成其組成部分。
到目前為止,研究人員已經表明,NAD對於酵母發酵和人與動物健康至關重要。他們發現了細胞中產生NAD的各種方法。盡管對NAD分子在細胞中『構建』的方式知之甚少,但是直到這一刻為止,還沒有研究表明NAD分子被分解或分解成其組成部分的化學反應。Mandel的工作確定了將NAD分為煙酰胺和ADP核糖兩部分的反應。
八、2000年–科學家發現Sirtuin酶將NAD分子分解成其組成部分。
在酵母中發現Sirtuin酶具有令人興奮的能力,可以延長其壽命。剖析酵母沉默調節蛋白如何影響壽命的生化工作導致發現它們使用NAD幫助細胞中的某些基因保持『沉默』,從而使其無法發揮作用。為此,Sirtuin酶會破壞NAD,並使用其成分將細胞中的其他蛋白質『脫乙酰化』。例如,使與DNA相關的組蛋白脫乙酰基可以改變細胞訪問DNA中附近基因的方式。
九、2004年– Charles Brenner及其同事發現了煙酰胺核糖苷轉化為NAD的途徑。
佈倫納(Brenner)及其同事首先發現了一種新的NAD前體或結構單元,並發現了真核細胞用來將該前體轉化為NAD的酶。這項工作揭示了煙酰胺核糖苷(NR)轉化為NAD的兩步途徑。後續工作表明,將煙酰胺核苷喂入細胞會導致NAD水平升高,並延長酵母的壽命.
十、NMN被發現延長動物壽命。
2013年,洛桑理工學院Johan Auwerx和麻省理工大學Leonard Guarente研究組共同發現NAD+依賴性SIR 2.1延長蠕蟲壽命。2013年,華盛頓大學醫學院Shin Ichiro Imai的研究組發現NAD+依賴型SIRT1在大腦中過表達時顯著延長雄性和雌性小鼠的壽命。2013年,哈佛大學醫學院研究團隊發現,對22月齡(相當於人類60歲)的小鼠使用NMN一周後,小鼠在線粒體穩態、肌肉健康等關鍵指標上恢復到6月齡小鼠(相當於人類20歲)相似狀態。
2016年,哈佛大學醫學院研究團隊通過小鼠實驗以及靈長類動物和人體實驗說明,NAD+和sirtuin激活劑具有顯著的預防疾病甚至逆轉衰老的能力。
2017年,哈佛大學醫學院研究團隊發現NAD+含量降低導致衰老的機理在於NAD+含量降低直接引起DNA修復能力受阻。通過對老鼠使用NMN恢復NAD+水平,恢復了老齡老鼠的DNA修復酶活性。並且,使用NMN能降低電離輻射帶來的DNA損傷。基於此研究發現,美國宇航局(NASA)希望將NMN用於保護宇航員免受宇宙輻射帶來的身體損傷。
2018年，哈佛大學醫學院研究團隊通過給老齡老鼠(18月齡)喂食NMN 2個月,促進毛細血管密度增加,血流量增加和運動耐力增加,逆轉了老齡老鼠的血管老化,服用NMN的老齡動物的耐力比未服用NMN的對照組高出60%以上。
十一、2016年世界首例NMN臨床試驗
全球首個NMN人體臨床實驗就在哈佛大學教授今井真一郎教授為主導的情況下開展的，在一期結束、試驗結果積極並發佈了相關報告的情況下，很快就招募了共計25位超重或肥胖的中老年女性《55-75歲》參與到了NMN臨床試驗的第二期，通過每日連續口服250mg的NMN膠囊10周後發現，受試者的AKT蘇氨酸308和絲氨酸473磷酸化水平出現了大幅提升，首次於臨床驗證了為超重或肥胖的絕經後糖尿病前期婦女長期補充適量的NMN物質，可以增強其骨骼肌胰島素信號、胰島素敏感性，促進了肌肉重塑，並且實驗全程沒有任何的不良反應。
十二、2019年1月華盛頓大學醫學院發現slc12a8轉運酶
亞歷山大·格羅齊奧(Alessia Grozio),凱瑟琳·米爾斯等人在今井一郎的幫助下發現NMN的轉運酶SLC12a8,該酶在小腸富集,是胃和其他器官的十倍以上,NMN可以通過slc12a8直接進入細胞。
