煙酰胺單核苷酸（NMN）調節睡眠的機制/生物鐘，來自諾貝獎的晚安。

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睡眠變好了』/『特別有精神』，是很多人服用NMN後的感受。簡而言之是：NAD+通過SIRT1調節生物鐘，對晝夜節律顛倒或年齡增長引起的睡眠障礙都有幫助。當然，睡眠隻是生物鐘的一個方面，整個生命的節奏都受生物鐘的調節。本文我們聚焦於NMN通過生物鐘對睡眠的調節。

1，睡眠問題是個復雜的問題

據世界衛生組織調查，世界范圍內約27%的人有睡眠問題，而中國有各類睡眠障礙者約占人群的38%。但是令人輾轉難眠的夜晚背後，睡眠問題卻非常復雜，不是本篇所能闡述的。而睡眠幹預機制而言，大家所熟知的褪黑素《腦白金》是從激素通路上調節，但這玩意兒不僅經常被濫用，還有個致命缺點：抑制生育能力/性欲，所以僅推薦由褪黑素分泌不足引起失眠的老年人服用。

NMN對睡眠的調節則是從生物鐘角度。

2，來自諾獎的生物鐘

地球自轉帶來白夜和夜晚的節律，地球上的生命也都適應了這個節律。包括人類在內的地球生命都進化出了生物鐘，來適應晝夜變換。白天精神、夜晚困乏《夜行性動物相反》就是生命的節奏。而生物鐘背後的生理機制非常復雜，三位科學家因對生物鐘研究獲得了2017年的諾貝爾生理或醫學獎：美國遺傳學家傑弗裡·霍爾《Jeffrey C. Hall》、邁克爾·羅斯巴什《Michael Rosbash》，以及邁克爾·楊《 Michael W. Young》。

哺乳動物而言，生物鐘受"下丘腦視交叉上核"《簡稱SCN》控制，它是一對位於視神經交叉處上方的細胞團。人體中SCN隻有米粒大小，很難想象就是這樣米粒大小的東西控制著我們的睡眠和清醒。一旦SCN遭到破壞，人體晝夜節律會徹底失調。

有三種回路共同負責調節晝夜節律：

正回路：啟動並表達生物鐘基因。具體過程為CLOCK和BMAL1形成二聚體(CLOCK:BMAL1) 並轉錄時鐘基因。

負回路：阻斷並抑制生物鐘基因。具體過程為PER、CRY蛋白堆積至一定量時抑制CLOCK:BMAL1的轉錄活性，並抑制自身的轉錄。

互聯回路：起活化或抑制BMAL1基因的作用。

這三種回路通過正反饋和負反饋這兩種主要過程調節生物鐘基因表達的蛋白質，簡單來說就是多退少補，讓生物鐘得以周而復始地震蕩。即使長期在沒有光線的地方生活，生物鐘也會按照這個規律震蕩，可見其自我調控能力其實是很強大的。

3，生物鐘的崩潰

大部分情況下我們能感受到生物鐘脆弱的一面：長期不正常的作息規律、飲食、光線、年齡等因素都會幹擾生物鐘的平衡。這種失衡也不是隨時隨地都能感受到的，比如雖然科研成果告訴我們，開著燈睡覺會擾亂生物鐘，導致容易變胖、小孩近視長不高等等，但短時間內伴著人造光源入睡頂多會讓有些人的睡眠質量略有下降，長胖近視等變化是看不見摸不著的。

所以，如果你長期有睡眠障礙、睡眠質量差等問題，晝夜節律失調已經很嚴重了。

4，NMN改善睡眠的機制

服用NMN為什麼能改善睡眠？

其實還是和NAD+的作用有關。NAD+和生物鐘的關系大了，它和生物鐘的相互作用表現在：NAD+的代謝受生物鐘調控，反過來也對生物鐘產生影響。來看下圖這個圈：

首先，NAMPT《NAM合成NMN的酶》受到CLOCK：BMAL1調節，產生了晝夜節律性，導致NAD+水平和依賴消耗NAD+的反應《如去乙酰化》具有振蕩特性。

NAD+是SIRT1蛋白的主要底物，NAD+水平的震蕩也導致SIRT1水平具有振蕩特性。

SIRT1能夠將BMAL1和PER2去乙酰化，而這和CLOCK的乙酰化功能是拮抗的，所以SIRT1能抑制CLOCK-BMAL1介導的時鐘基因的轉錄《負回路》。

還原型代謝產物NADH和NADPH能增強CLOCK-BMAL1二聚體與DNA的結合，而氧化型NAD+和NADP+則降低CLOCK-BMAL1二聚體與DNA結合的程度。

SIRT1去乙酰化活性的改變反過來影響包括NAMPT在內的一系列生物鐘相關蛋白的表達。同時，NAD+被SIRTs消耗後的代謝物是NAM，NAM經NAMPT合成NMN。

看完這段繞口令，是不是頭都大了？總結起來就是：真正將NAD+補救途徑的酶反饋通路和晝夜節律轉錄-翻譯反饋回路聯系在一起的是SIRT1，形成『NAD+——SIRT1——CLOCK：BMAL1——NAMPT——NAD+』的回路。因此幹擾生物鐘影響NAD+合成，幹擾NAD+也對生物鐘有影響。通過外源性攝入NAD+的前體NMN能夠調節睡眠失常的人紊亂的生物鐘，使其恢復正常的晝夜節律。

5，NMN對老年人睡眠的調節

和年輕人的睡眠障礙不太一樣，老年人的睡眠其實是有規律的，但這種規律很不健康，很多上了年紀的人睡眠都有時間縮短、半夜多次醒來等特征。其實這也是晝夜節律有問題的一種表現，原因和NAD+的缺失離不開關系：隨著年齡增長，振蕩器和主時鐘的NAD+水平下降，SIRT1水平下降，時鐘基因表達下降，導致固有周期變長，適應性變差。

因此補充NAD+的作用是調整了生物鐘的固有周期，使其適應性增強，最直接的體現就是很多老年人服用NAD+的前體後睡眠質量提高、更容易一覺睡到天亮。