近期,一組研究表明,用NAD+的前體NMN治療可以恢復衰老小鼠的神經血管耦聯《NVC》[1]。NVC的缺乏似乎是與年齡有關的認知和運動功能下降的主要因素,因此這項研究為長壽研究提供了令人興奮的結果。
什麼是神經血管耦合?
人類大腦的進化優勢,才使我們能夠保持今天的狀態,操作大量的資源。盡管大腦的質量本身隻占身體的2%,但腦血流量《CBF》占心輸出量的15%和靜止總耗氧量的20%。正常情況下,腦血流量必須不斷的重定向到當前活躍的大腦區域,而NVC是負責這一復雜操作的機制。然而,CBF/心臟輸出比隨著年齡的增長而降低[2]。
NVC主要通過血管舒張起作用——即通過在需要增加血流的區域加寬血管[3]。其背後的細胞機制涉及大腦血管內的內皮細胞產生的一氧化氮,導致大腦血管舒張,並使大腦表現最佳。
越來越多的證據表明,NVC功能隨著年齡的增長而下降[4],這種降低與老年人認知障礙和老年癡呆發展有關,某些運動功能也會受到影響。
為什麼需要NMN?
NAD+對於許多細胞過程都非常重要,特別是在電子傳輸鏈中的作用而聞名。電子傳遞鏈是線粒體發生的主要細胞內能量產生過程。隨著年齡的增長,NAD+水平逐漸下降,線粒體功能受損。已有研究證明補充NMN可以扭轉與小鼠年齡相關的多種器官的功能障礙,以達到長期保健的作用。
線粒體變性導致線粒體氧化應激增加,進而導致心血管功能障礙[5]和年齡相關的神經血管的損傷[6]。假設NVC功能下降與線粒體變性有關,研究人員著手解決是否可以通過補充NMN來逆轉這種作用。
NMN通過線粒體修復增加NO的產生
本研究將老年小鼠用NMN治療兩周,然後評估與NVC反應有關的認知和運動功能。
首先,通過刺激小鼠胡須,激發一系列腦活動來測量CBF反應。起初,衰老小鼠的CBF反應水平比較弱,表明與年齡有關的NVC受損。NMN處理後,老年小鼠的CBF反應與年輕小鼠中觀察到的結果類似。MRI分析顯示出相同的圖像效果:因此與年輕小鼠相比,老年小鼠的CBF較弱,但NMN治療顯著增加了CBF反應水平。
為了確定這些影響主要是由於NO產生增加所致,研究人員向三組小鼠《年輕小鼠、未治療的老年小鼠和NMN治療的老年小鼠》施用NO合酶抑制劑L-NAME。結果發現,年輕小鼠的NVC反應大大降低,而未治療的老年小鼠未檢測到該反應,而用NMN處理的老年小鼠則表現出逆轉L-NAME效果的反應。
體外實驗表明,NMN處理可減輕腦微血管內皮細胞《CMVEC》中與年齡有關的線粒體的氧化應激。為了確定這種機制是否影響NO的產生,科研者還使用NMN結構不同的mtROS《線粒體活性氧》抑制劑進行一些列測試。結果發現,這些化合物也引起NO應答增加,因此,研究人員得出這樣的結論,通過NMN恢復線粒體功能確實是與NO增加有關。
作者還做了多想認知和運動技能的測試,證明NMN治療後的實質性改善,例如水迷宮測試。在這項測試中,小鼠需要找到一個漂浮的平臺,以盡快脫離水中。該測試評估涉及意識的應答及記憶力,因此需要CBF激增。補充NMN的老齡小鼠表現出工作記憶恢復到年輕小鼠觀察到的水平。另外,步態表現也可以檢測運動技能的改善效果,步態的改變與老年人和衰老動物模型的神經血管功能障礙有關,與年齡有關的步態問題是老年人跌倒和步行障礙的主要原因。
結論
在長壽研究的諸多領域,補充NMN一直顯示出令人鼓舞的結果。當前的研究首次證明該方法可用於恢復NVC並減輕與年齡相關的認知和運動問題。由於阿爾茨海默病患者的NVC也收到損害,因此作者建議,NMN極有可能改善阿爾茨海默症患者的認知功能。