近日，清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心《GHDDI》主任丁勝接受《南方周末》的采訪時表示，NAD+是人體需求量很大的一種輔酶，很多與人體新陳代謝和細胞命運功能相關的酶促反應都需要它，NMN是補充NAD+的一種方式，同類型的產品NR《煙酰胺核糖》、NADH《還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，還原型輔酶Ⅰ》等，均比NMN更早進入市場……NADH是智商稅嗎？它是如何發揮功效的？
NADH的抗衰功效通過提升NAD+水平體現
NADH是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，據國際權威的醫學健康信息平臺——美國WebMD網站介紹，NADH就是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》+氫《H》，而且有延緩衰老的功效。補充NADH能抗衰老，原因是它極其不穩定，在體內能迅速被分解為NAD+、氫《H》和提供能量。某些『假科普』認為，外源性補充NADH就是提升體內的NADH水平，事實上，NADH的抗衰功效，主要是通過攝入後分解為NAD+，提升體內的NAD+水平來體現的。
國際醫學健康信息平臺——美國WebMD網站介紹NADH就是NAD++H《第一個紅框》，有延緩衰老的作用《第二個紅框》。網址：https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1016/nadh
NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，又叫輔酶Ⅰ，是一種重要的輔酶，參與上千項反應。科學家認為，提升體內的NAD+水平可對抗衰老。具體的論文有很多，稍微搜索查閱一下就能知曉，這裡不再贅述。但是，直接補充NAD+，無法被人體吸收，於是科學界一直研究補充NAD+的相關物質，NADH就是其中一種。NADH在歐美國家是常見的膳食補充劑，已暢銷20多年，對緩解疲勞，提升精力，改善睡眠、情緒，保持體形均有幫助。但因為NADH不穩定，對制作工藝要求高，能夠長期保存的高效能NADH鳳毛麟角，難以大范圍推廣，這是另一個話題，我們先了解一下，NADH是如何提升NAD+的？
在美國亞馬遜上有各種品牌的NADH售賣
補充NADH可提升NAD+水平
2005年5月，曾出過9名諾貝爾獎的美國加州大學舊金山分校的Weihai Ying，Zhu Keqing等人，發表論文證實攝入NADH能顯著提升NAD+水平。實驗結果發現，NADH不僅能夠顯著提升細胞內NAD+水平，而且在添加相同濃度的NADH和NAD+情況下，NADH比NAD+能更好的保護細胞，降低細胞死亡率，說明NADH對細胞的保護作用更強。
上圖顯示：給正常細胞添加5mM NADH兩2小時後的效果，可以看出細胞內的NAD+水平顯著提升。說明NADH能夠高效的提升NAD+水平。
來源：Zhu K，Swanson R A，Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport，2005，16(11): 1209-1212.
上圖可以看出，10uM的NADH就能顯著降低細胞死亡率，而NAD+至少要加到100uM才能明顯降低細胞死亡率。說明NADH對細胞的保護作用比NAD+更強。
來源：Zhu K，Swanson R A，Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport，2005，16(11): 1209-1212.
2007年8月，Weihai Ying，Zhu Keqing等人又發表了一項研究，表明使用較低濃度NADH就能使細胞內的NAD+顯著增加，而NADH增加不明顯。說明NADH極其不穩定，進入細胞後就迅速分解為NAD+、氫《H》和釋放能量《ATP
上圖是通過給細胞添加NADH一小時後，細胞內NADH《A)和NAD+(B》的濃度變化。可以發現所有NADH濃度都增加了細胞內NAD+水平，但低濃度補充NADH時，細胞內NADH水平變化不明顯。
來源：Lu H，Burns D，Garnier P，et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications，2007，362(4): 946-950.
由此可見，NADH的抗衰老效果，同其它NAD+前體NMN、NR一樣，都是通過NAD+來實現的。由此可見，NADH不是智商稅。
2019年10月，由雀巢健康科學研究所和瑞士洛桑聯邦理工學院的Judith Giroud-Gerbetant等人發表於Molecular Metabolism的研究顯示，通過NADH提升NAD+水平將是解決目前的一些前體轉化效率低的一種有效途徑。
來源：Giroud-Gerbetant J，Joffraud M，Giner M P，et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism，2019，30: 192-202.
研究發現通過給NR和NMN加H，變成NRH和NMNH，顯著提升了轉化為NAD+的效率。而無論是NRH還是NMNH，都需要先轉化成NADH，再轉化為NAD+。由此推測，NADH是效率更高的NAD+補充劑，但由於NADH極不穩定，難以保存，如何保持NADH的穩定性成為科學家攻克的難點，多年以來科學家都試圖尋找保持NADH穩定性的方法，關於這點我們以後再討論，以下探討一下NADH的其他潛在好處
提升NADH/NAD+水平有益生殖力
2020年2月，新南威爾士大學醫學院Lindsay E. Wu的研究組發表於《Cell》子刊的研究發現，NADH和NADPH在卵母細胞中的水平隨著年齡的增長而下降，導致小鼠的卵母細胞功能失調，生育力下降。並證明對處於繁殖期而不孕的雌鼠補充NMN後可提升卵母細胞的NADH和NADPH水平，從而恢復卵母細胞質量，提高排卵率和生育能力。
來源：Bertoldo M J，Listijono D R，Ho W H J，et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports，2020，30(6): 1670-1681. e7.
該研究發現，與年輕小鼠《4到5周齡》相比，老年小鼠《12個月齡》的卵母細胞中NADH和NADPH的水平更低，而通過給老齡小鼠補充NMN可以改善NADH和NADPH下降，使其恢復到年輕時的水平。雖然表面上是NADH和NADPH的水平隨著補充NMN而恢復，不過作者提到生育力的恢復其實是NAD+水平提高的作用效果，這也說明提升的NADH和NADPH最終是轉化為NAD+而達到抗衰老、恢復生育能力的目的。
還有一種相近的觀點發表在《Aging Cell》上，該期刊2020年8月發表了一篇論文：《Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+redox》。該研究認為，線粒體DNA突變通過下調卵母細胞的NADH水平，損害了NADH/NAD+氧化還原狀態，從而降低了雌性小鼠的生育力。提高卵母細胞的NADH/NAD+可顯著改善雌性小鼠的不育。由此可見，提高NADH和NAD+的水平，有提高生殖力的潛力。
NADH已有19項人體臨床
試驗還有19項的NADH人體臨床試驗，完成並發表論文的有18項，分別由來自美國紐約、華盛頓，西班牙巴塞羅那，奧地利維也納，克羅地亞，波蘭等地的大學醫學院、醫院的研究團隊主持。這些臨床試驗評估了NADH對運動表現，慢性疲勞，神經\認知退行性疾病，情緒病，倒時差，睡眠，皮膚炎症等的效果。研究結果積極，NADH在某些方面尤其表現優秀，如改善疲勞，提升精力，改善神經/認知功能障礙，情緒，運動表現等。這些人體試驗，證明了NADH的安全性和有效性。
NADH的安全性受到國際官方認可
NADH的應用研究從1987年開始，NADH在大鼠、犬身上進行了動物毒性測試，即使在高濃度下，NADH也沒有出現明顯的毒性或副作用。在世界最大、最完整的藥物和藥物靶標資源庫Drug Bank上，NADH被批準為一種營養品。NADH還是加拿大認可的天然產品，授予NPN認證。已公佈的人體安全實驗也有近20項，至今人體服用的歷史已有30多年。根據FDA Adverse Event
Reporting System《FDA不良事件報告系統》和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件報告系統》所載數據，從未有過因為口服NADH而引起的不良事件報道。
Drug Bank網站上顯示NADH是被批準的營養品，鏈接：https://www.drugbank.ca/drugs/DB00157
NADH的安全性已得到廣泛認可，而有效性被越來越多的研究證實，跟NAD+密切相關，而NADH的推廣應用跟攻克其穩定性難題息息相關，總有一天，制作工藝的進步會讓NADH成為更為普遍的抗衰老膳食補充劑
參考資料：
Zhu K，Swanson R A，Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport，2005，16(11): 1209-1212.
2:Lu H，Burns D，Garnier P，et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications，2007，362(4): 946-950.
3，Giroud-Gerbetant J，Joffraud M，Giner M P，et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism，2019，30: 192-202.
4，Bertoldo M J，Listijono D R，Ho W H J，et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports，2020，30(6): 1670-1681. e7.
5，Nadlinger K F R，Hallstrom S. On the safety of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)[J]. Journal of environmental pathology，toxicology and oncology，2004，23(3)
6.Birkmayer J G D，Nadlinger K. Safety of stabilized，orally absorbable，reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH): A 26-week oral tablet administration of NADH for chronic toxicity study in rats[J]. Drugs under experimental and clinical research，2002，28(5): 185-192.
7，Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox：Aging Cell，03 August 2020.