作者：古麻今醉
維生素C在醫學史上占有重要地位《圖1》[1]。
作為膿毒症的治療手段之一，它一直是研究的熱點。
維生素C可能是治療膿毒症的有效藥物的這一觀點有著堅實的生物學基礎[2]。
人類無法自身合成維生素C，其在危重症患者的血漿水平通常極低。
維生素C是一種關鍵的抗氧化劑，缺乏維生素C會導致氧化應激。
同時，維生素C還是將多巴胺轉化為去甲腎上腺素和合成加壓素的重要輔助因子。
通過抑制與受損線粒體氧處理相關的基因的激活，促進低氧誘導因子-1α的降解。
維生素C存在於中性粒細胞中，支持趨化性和氧化爆發。
一項旨在探討維生素C初始劑量的研究，將24名嚴重膿毒症患者隨機分配給安慰劑組、50mg/kg/天靜脈註射維生素C組和200 mg/kg/天的靜脈註射維生素C組，提示序貫性器官衰竭評估《SOFA》評分呈劑量依賴性降低[3]。
該研究的研究人員隨後開始進行第二階段試驗，評估200 mg/kg/天的維生素C對膿毒症和急性肺損傷患者器官功能障礙的影響[4]。
在本研究完成之前，報告了一項前後研究，其中使用氫化可的松、維生素C《6g/天》和硫胺素治療《以下稱為HAT方案》與膿毒症患者死亡率的顯著降低相關[5]。
對這項研究的反應是前所未有的。
該療法在互聯網上得到廣泛推廣，並被許多臨床醫生采用；其他人對這一發現持懷疑態度[6]。
繼前後研究之後的首個引人註目的隨機臨床試驗(RCT)是上述第2階段試驗，即2019年10月發表的維生素C輸註治療膿毒症誘導的急性肺損傷《CITRIS-ALI》試驗[4]。
這項隨機對照試驗包括167名患有膿毒症和急性肺損傷的成年人。
將維生素C(每6小時50 mg/kg，給藥96小時)與安慰劑進行比較。
研究明確了SOFA評分自基線至96小時變化的主要結果，以及在0、48、96和168小時測量的炎症(C反應蛋白)和血管損傷(血栓調節蛋白)生物標志物。
SOFA評分分析僅包括存活96小時的患者，兩組之間無統計學顯著差異。
各治療組的生物標志物也相似。
在46個預先指定的次要結果中，28天死亡率明顯低於維生素C組。
因此，各組的主要結果沒有顯著差異，但這些結果難以解釋不同的生存率。
此外，雖然觀察到的死亡率效應在統計學上具有顯著性，並具有潛在的臨床意義，但在統計學上也是單薄的，是許多次要結果之一。
盡管這些方法學上具有局限性，但觀察到的對死亡率的益處提高了人們對維生素C隨機對照試驗的興趣，一些人預計此類試驗將復制最初提示死亡率大幅下降的HAT研究方案。
HAT方案在2020年1月發表的感染性休克患者維生素C、氫化可的松和硫胺《維生素》試驗《N=216》中進行了評估[7]。
在這項多中心國際隨機對照試驗中，HAT方案與單獨使用氫化可的松相比，對感染性休克患者7天以上的存活時間和無血管升壓藥的時間沒有顯著影響。
HAT方案的患者第90天死亡率為28.6%，對照組的患者為24.5%《P=0.51》。
維生素試驗的結果之後是抗壞血酸和硫胺素在感染性休克《ATESS》試驗《N=111》，發表於2020年8月的『重症監護醫學』[8]。
ATESS試驗分析了維生素C《6 g/天》和硫胺素聯合使用與安慰劑相比的效果，並報告了在SOFA評分、血管升壓藥依賴性持續時間或死亡率方面沒有益處。
其他評估HAT方案的高度隨機對照試驗發表於2020年[9-11]；所有報告的死亡率效應均為中性。
由於擔心幹預組的高鈉血症，一項試驗提前終止[10]。
更多數據來自2021的維生素C、硫胺素和類固醇敗血症《VICTAS》試驗[12]。
該試驗因部分原因提前終止，但有501名參與者，比以前的試驗樣本數量更多。
研究人員報告稱，HAT方案並沒有增加第28天的無呼吸機或無血管升壓藥天數。
治療組的第180天死亡率也相似。
發表在『重症監護醫學』上的一項網絡薈萃分析綜合了43項隨機對照試驗的數據，並報告說，使用維生素C、糖皮質激素、硫胺素這些藥物的組合進行代謝復蘇並沒有被證明能降低長期死亡率[13]。
當在三個劑量類別中考慮維生素C的作用時《<6g，≥ 6至<12克，以及≥ 12 g》，點估計值和95%置信區間表明維生素C單藥治療具有劑量依賴性死亡率獲益。
總的來說，這篇文章強調了證據的確定性較低，同時提示維生素C劑量的≥ 6g/天可能是合理的。
最近，維生素C改善器官功能障礙的試驗《LOVIT》提供了許多人能認為的最後一塊拼圖[14]。
在一項872名受試者的多中心隨機對照試驗中，與安慰劑相比，在ICU接受血管加壓藥治療的成人膿毒症患者中，每6小時服用50mg/kg維生素C顯著增加了28天死亡或持續性器官功能障礙的風險。
維生素C組和安慰劑組分別有44.5%和38.5%的患者出現持續性器官功能障礙或在第28天死亡(P = 0.01)。
在維生素C組中，一名患者出現嚴重低血糖發作，可能是由於維生素C幹擾血糖監測裝置所致。
LOVIT的數據表明，維生素C對成人膿毒症既不有效也不安全。
最近更新的薈萃分析沒有對臨床試驗結果的不一致給出可信的解釋[15]。
盡管作者推測研究設計的差異可能解釋了獲益的早期信號，但由於病原體和器官衰竭特征的效應改變並沒有被排除。
盡管維生素C在特定膿毒症患者群體中的作用存在不確定性，但在我們看來，臨床醫生的結論是，任何此類作用都應在隨機對照試驗中進行研究。
在這類隨機對照試驗的結果出來之前，維生素C不應用於治療膿毒症。
或許，維生素C在膿毒症中的持久影響將被更廣泛的認識，但具有強大理論基礎的治療應在方法嚴格的多中心隨機對照試驗中進行測試，而不是在生物學合理性、低質量研究和假定安全性的基礎上實施。
評述：
維生素C作為人體內必需的基本營養成分，有助於組織修復，同時作為一種抗氧化劑被廣泛應用於臨床多種疾病的輔助救治，同樣，在膿毒症輔助治療領域的應用也一直是研究的熱點。
文章回顧了維生素C應用於膿毒症治療的歷史沿革，並通過回顧分析近年來相關文獻，薈萃了比較有影響力的包括HAT試驗、ATESS試驗、VICTAS試驗、LOVIT試驗等在內的維生素C單獨或聯合應用於膿毒症的研究結果。
盡管研究結果不盡相同，尤其引用的近年研究結果對維生素C聯合用藥輔助治療膿毒症得到了負性結論，2021年SSC更新的膿毒症指南中也因缺乏循證醫學證據不推薦使用維生素C，但臨床醫師對其研究熱情不減，也期待有更多RCT研究提供進一步循證醫學證據使患者獲益。
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