作者：遼寧省健康產業集團鐵煤總醫院 張旭
藥學門診案例分享
2021年7月，藥學門診接待了一位診斷為高脂血症的門診患者王先生，對處方中的非諾貝特膠囊，能否與家裡有的阿托伐他汀鈣片同服，服用期間有哪些注意事項，前來問診。
合理用藥指導
首先，不建議非諾貝特膠囊與阿托伐他汀鈣片同服，由於他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，並有發生肌炎和肌病的危險，合用時發生不良反應的機會增多，除非病情特殊需要，才考慮聯合用藥。
如果病情需要，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用非諾貝特膠囊，晚上服用阿托伐他汀鈣片，避免血藥濃度的顯著升高。
密切監測ALT《丙氨酸氨基轉移酶》、AST《天門冬氨酸氨基轉移酶》和CK《血肌酸磷酸激酶》，如無不良反應，可逐步增加劑量。
治療期間繼續注意肌肉症狀，監測ALT、AST和CK。
服用非諾貝特膠囊，用藥期間建議您定期監測血象、肝功能、血膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血肌酸磷酸激酶等。
在治療的最初12個月，每隔3個月檢查轉氨酶水平；當AST和ALT升高至正常值的3倍以上時，應停藥。
用藥3-6個月後，如果血脂未見明顯改善，請及時就診。
如果出現肌肉疼痛、觸痛、乏力等症狀，請及時就診。
用藥期間請堅持控制飲食和改善生活方式，如控制高脂肪食物的攝入；增加食物中蔬菜、水果、粗纖維食物、魚類的比例；限制食鹽攝入量；控制體重、適量運動、戒煙限酒等。
藥品說明書依據
非諾貝特膠囊
警告
骨骼肌：曾有使用貝特類和其他降血脂藥發生肌毒性，包括罕見伴隨或不伴隨腎功能衰竭的橫紋肌溶解病例的報告。
如果有低蛋白血症以及之前曾有腎功能不全，這種疾病的發生率會增加。
有肌病和/或橫紋肌溶解易感因素(包括年齡大於70歲，有遺傳性肌病的個人或家族史、腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能減退、以及大量攝入酒精)的患者，發生橫紋肌溶解的風險可能增高。
對於出現彌漫性肌肉痛，肌炎，肌痛性肌肉痙攣，肌無力，伴或不伴肌源性CPK明顯增高(超過正常5倍以上)的患者，應懷疑是否出現肌毒性，對這樣的病例，應停止使用非諾貝特。
使用非諾貝特的患者出現上述症狀應當立即報告醫生。
觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯合使用時橫紋肌溶解的風險增高。
由於處方中乳糖的存在，本品禁用於患有先天性半乳糖症，葡萄糖或半乳糖吸收障礙綜合征，或乳糖酶缺乏症患者。
使用注意事項
– 如果在服用幾個月(3～6個月)後，血脂未得到有效的改善，應考慮補充治療或采用其他方法治療。
–肝功能：與使用其他降脂藥物一樣，一些病人使用非諾貝特後可能引起轉氨酶(AST或ALT)升高，通常為一過性的、輕微或無症狀的。
有報告非諾貝特數周至數年的治療中發生的肝細胞性、慢性活動性、膽汁淤積性肝炎，極為罕見有慢性活動性肝炎相關的肝硬化。
建議：·在治療的最初12個月，每隔3個月檢查轉氨酶水平；·應特別注意轉氨酶升高的患者，當AST和ALT升高至正常值的3倍以上時，應停止治療；·如果發生提示肝炎的症狀(例如：黃疸、瘙癢症)，而且實驗室檢查確認肝炎診斷，應停止非諾貝特治療。
–腎功能：有非諾貝特治療後血清肌酐升高的報告，停藥後趨向於回復到基線水平。
肌酐升高的臨床意義尚不清楚。
對於原有腎功能受損患者、老年和糖尿病患者，建議定期監測腎功能。
–胰腺炎：在接受非諾貝特治療的病人中有報道胰腺炎的病例。
這可能是由於對嚴重高甘油三酯血症的病人缺乏療效，或者由於藥物的直接作用，或者繼發於膽結石形成或者膽汁淤積阻塞膽管。
–膽石症：非諾貝特可能增加膽固醇的分泌進入膽汁，可能導致膽石症。
如果懷疑膽石症，應做膽囊檢查。
如果確診膽石症，應當停止使用非諾貝特。
–非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時，可能會增強後者的抗凝效應。
為了避免出血並發症，應密切監測PT和INR，並可能需要調整口服抗凝劑的劑量(見藥物相互作用)。
–在考慮非諾貝特治療以前，應對高脂血症的繼發原因進行充分治療，例如：未控制的2型糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征、蛋白異常血症、阻塞性肝病或酗酒。
藥物治療有關的繼發性高膽固醇血症可見於：利尿劑、β受體阻滯劑、雌激素、孕激素、復方口服避孕藥、免疫抑制劑和蛋白酶抑制劑。
在這些情況下，應該查明高脂血症是原發性還是繼發性(血脂水平的升高可能是由服用這些治療藥物造成的)。
–血液學改變：非諾貝特治療的患者中觀察到輕中度的血紅蛋白、紅細胞壓積，以及白細胞的下降，然而通常在長期治療過程中維持穩定的水平。
有過非諾貝特治療的患者發生血小板減少症和粒細胞減少症的報告。
建議在非諾貝特治療的最初12個月定期監測血液紅細胞、白細胞計數。
–過敏反應：有過非諾貝特治療的患者發生Stevens-Johnson綜合症和需要住院使用皮質激素治療的毒性表皮壞死的病例報告。
報道風疹的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.1%和0%；潮紅的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.4%和0.8%。
–深靜脈血栓性疾病：FIELD是在9795名2型糖尿病患者中開展的一項隨機安慰劑對照的研究。
研究中，4900例患者入組安慰劑組，而4895例患者入組非諾貝特組。
肺栓塞發病率在非諾貝特組(1.1%)高於安慰劑組(0.7%)，p=0.022。
深靜脈血栓發病率分別為非諾貝特組1.4%，安慰劑組1.0%，p=0.074。
循證藥學證據
他汀與貝特聯合應用，兩者聯用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。
貝特類藥物包括非諾貝特、吉非貝齊、苯紮貝特等，以非諾貝特研究最多，證據最充分。
貝特類藥物單用具有良好的安全性。
需要注意的是在與他汀聯合治療時，不同的貝特類藥物有不同的安全性特征。
由於藥物相互作用，多種他汀與吉非貝齊合用時，他汀血藥峰濃度增加1.8～2.8倍，而非諾貝特對他汀的藥物代謝無明顯影響，因此在國際指南(共識)中推薦對他汀類治療基礎上LDL-C達標的HTG患者，首選加用非諾貝特，旨在進一步降低心血管剩留風險。
貝特類藥物可以有效降低TG，升高HDL-C，單用或與他汀聯用可有效改善血脂異常患者的血脂譜。
由於非諾貝特與他汀聯合治療具有良好的安全性，建議對HTG的心血管病高危患者在他汀基礎上加用非諾貝特。
對於預防ASCVD，TG水平＜5.6mmol/L時，應以他汀類藥物為主；TG水平≥5.6mmol/L時，貝特類可作為降低TG的一線用藥。
非諾貝特一般優於吉非貝齊，因為與他汀類藥物聯合使用時，引起肌病的可能性較小。
若TG水平僅輕、中度升高[2.3～5.6mmol/L(200～500mg/dl)]，為了防控ASCVD危險，雖然以降低LDL-C水平為主要目標，但同時應強調非-HDL-C需達到基本目標值。
經他汀治療後，如非-HDL-C仍不能達到目標值，可在他汀類基礎上加用貝特類、高純度魚油制劑。
對於嚴重高TG血症患者，即空腹TG≥5.7mmol/L(500mg/dl)，應首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C的藥物(如貝特類、高純度魚油制劑或煙酸)。
他汀類與貝特類藥物聯合應用：此種聯合治療適用於混合型高脂血症患者，目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高。
此種聯合用藥適用於有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其在糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。
聯合治療可明顯改善血脂譜。
由於他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，並有發生肌炎和肌病的危險，合用時發生不良反應的機會增多，他汀類和貝特類藥物聯合用藥的安全性應高度重視。
因此，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。
密切監測ALT、AST和CK，如無不良反應，可逐步增加劑量。
治療期間繼續注意肌肉症狀，監測ALT、AST和CK。
既往研究提示，他汀與非諾貝特聯用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管獲益。
審稿專家：遼寧省健康產業集團鐵煤總醫院 藥學部主任 李鴻錄
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