作者：醫學中文網
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導語：
生物技術尤其是基因測序技術的飛速發展,為精準醫療的發展創造了條件。
目前，基因檢測、診斷、治療等相關技術已取得了很大的突破。
近期，曾領導人類基因組計劃的美國國立衛生研究院《NIH》主任Francis S. Collins博士聯合美國All of Us測序計劃首席執行官Joshua C. Denny博士在Cell發表評論文章『Precision medicine in 2030—seven ways to transform healthcare』，展望了未來十年精準醫療的持續發展以及改變醫療保健的七大機遇。
測序中國對原文進行了編譯，以饗讀者。
文章發表於Cell
精準醫療通過考慮個體在遺傳、環境和生活習慣等方面的差異，有望進一步改善人類健康狀況。
在未來十年中，精準醫療將繼續改變醫療保健領域，並在以下關鍵領域得以拓展：龐大的隊列研究、人工智能《AI》、常規臨床基因組學、表型學和環境以及在不同人群中的價值回報。
自2003年完成第一個人類基因組測序以來，臨床醫生一直期望以數據驅動的醫療保健領域的變革。
分子和表型研究的新發現將帶來更精確的診斷，更合理的治療和更有效的疾病預防。
2011年，美國國家研究委員會的特設委員會根據新興的精準醫療領域提出了『人類疾病新分類法』的理念。
如今，發展精準醫療的某些承諾已經實現。
目前，研究人員通常使用醫療數據作為發現、識別癌症和許多其他常見及罕見疾病的基因組基礎，並引入分子靶向療法，以及利用新的機器學習方法來掌握大規模計算能力。
同時我們也開始從精準醫療中獲益。
也許沒有比COVID-19大流行更能說明精準醫療的重要性了。
COVID-19疫情爆發後，基因組學和分子技術成為確定病原體、開發診斷和治療方法以及創建候選疫苗的關鍵。
快速分析得到的病例報告暴露出COVID-19可引起患者的巨大健康差異，並強調了獲得對影響健康的社會決定因素有更詳細了解的重要性。
大型機構基於醫療保健數據迅速構建了龐大的數據庫，用於快速調查風險因素和結果，證明了整合醫療保健數據的強大功能。
在這場波及全球的疫情中，從現有研究隊列中收集數據可以進行快速基因組分析，確定與疾病易感性和患者預後相關的基因位點。
此外，COVID-19還需要注意縱向隊列研究，以識別急性傳染病的臨床和生物學危險因素以及長期後遺症。
目前，應對COVID-19疫情的許多工作都是基於精準醫療的基本能力。
與此同時，COVID-19疫情也凸顯了我們對精確醫療更快更深入發展的需求。
在本文中，我們提出了可加速實現精準醫學願景的七個機遇，並闡述了其影響。
圖1.2030年精準醫療的七大機遇。
來源：Cell
01
龐大的、可互相操作的縱向隊列研究
在過去的20年裡，『UK Biobank』、『the Million Veteran Program』、『FinnGen』和『All of Us』等國家級隊列研究通過基因組、實驗室分析、生活方式評估以及健康結果的縱向隨訪，積累了大量的人群數據。
獲得數據的深度和廣度是驚人的，發現各個醫學領域的機會也是如此。
為了最大限度地發揮這些資源的作用，一種『開放科學』的方法應運而生。
例如，UK Biobank已經向來自80個國家的19,000多名『純粹的研究人員』敞開了大門，研究人員可以在首次登錄的兩個小時內開始使用『All of Us』研究計劃的數據雲。
該領域下一步的目標很明確：讓研究人員更輕松地合並來自多個隊列的數據。
目前，這需要辛苦的人工表型判斷和建立包括各個隊列專家在內的大型聯盟。
幸運的是，大家正在努力推進這一進程，例如全球基因組學與健康聯盟《GA4GH》等組織正致力於開發和協調通用的數據模型和文件格式，以促進隊列研究協作和互操作性。
由於認識到隊列研究對合作的需求，國際十萬人以上隊列聯盟《IHCC》匯集了43個國家的100多個隊列，參與者超過5000多萬，比目前最大的單個隊列大了近兩個數量級，很難評估這項工作將給全球研究工作帶來怎樣巨大的影響。
表1：展望未來十年精準醫療將如何影響臨床醫學和研究。
02
提高科學研究的多樣性與包容性
當今生物醫學事業面臨的最大挑戰《也是機遇》之一是研究參與者缺乏多樣性。
在1已發表的全基因組關聯研究《GWAS》中，隻有不到3%的參與者為非洲裔、西班牙裔或拉丁美洲裔，而86%的臨床試驗參與者是白人。
缺乏多樣性的研究有可能加劇健康差異，使可能適用於所有人的生物學研究成果不具有普適性。
隨著數據深度的提升，研究人員有機會采用更具體的措施調整針對不同種族的研究，特別是『種族』將大量的社會、文化、政治、地理和生物因素融合在一起，並可以保證系統性的種族特征。
在研究和臨床護理中，常規收集健康的社會決定因素，再結合對環境影響、習慣和遺傳的更精確檢測，可以提供更合理的、基於病因的調整，並產生更好的風險分層和治療方法。
除了增加研究對象的多樣性，生物醫學研究人員的多樣性也應受到重視。
更加多樣化的研究團隊《包括文化、祖先、信仰、科學背景和方法學等方面》可以帶來對創新、信任和文化敏感性的更多了解，更有可能提出與不同受眾有關的問題，並最終提供更好的研究策略。
隨著國際合作的發展，研究人員還需要考慮國際合作的道德規范，並輪換領導、作者和資源，以確保研究使發展中國家和更有利的國家受益。
建立國際基礎設施和科學設施，而不僅僅是獲取樣本和數據，將產生促進健康和能力發展的長期效益。
03
大數據與人工智能
大數據和人工智能《AI》可以解決此前難以解決的問題，例如搜索優化、語言翻譯、圖像解釋和自動駕駛。
許多積累的生物醫學數據集都可以滿足大數據的 ‘‘5 V’s’標準 ：數據量大《voluminous》、高速《high velocity》、多樣《many varieties》、顯著的可變性《significant variability》和內在價值《intrinsic value》。
但AI在醫學上的應用受到了大型通用結構化數據集《不可用》的限制。
展望未來，生物醫學數據集將越來越適合分析。
臨床數據《包括圖像、記錄和實時監測數據，分子技術《其中以基因組學為主》以及可提供高分辨率數據流的設備和可穿戴設備的可用性的增長，將大大擴展先前同等規模下無法獲得的表型數據和環境數據的可用性。
同時，基於基因組、表型和環境預測因子，機器學習方法的應用也可能開發新的疾病分類方法。
04
常規臨床基因組學指導預防、診斷和治療
目前，臨床基因組分析通常用於評估某些癌症或疑似罕見遺傳病，許多常用的檢測隻評估少數基因位點。
展望未來，全基因組方法將成為了解、預防、檢測和治療常見病和罕見疾病的常規早期步驟。
基因組研究作為靶向方法一種更便宜、更有效的替代方法，其應用可使越來越多的罕見病被診斷出來。
早期基因組測序可以解決診斷難題並發現『隱藏』的孟德爾遺傳病，例如不明原因的腎臟疾病、非典型糖尿病或不明原因的發育遲緩等。
基因測序為部分孟德爾遺傳病指出了可以顯著改善健康狀況的特定新療法和篩查策略，例如建議攜帶HNF1A突變或具有肝/腎衰竭特殊特征的年輕糖尿病患者使用磺酰脲類藥物。
在過去的十年中，多項研究表明，許多常見疾病《例如糖尿病或高血壓》都可能與成千上萬個基因位點的遺傳風險相關聯。
這些結果通常是通過對數十萬名參與者的數據進行收集的大規模遺傳研究發現的。
雖然這些基因位點中許多可能具有非常小的遺傳效應《odds ratios <1.01》，但它們明確了疾病發病機制中可能有顯著的治療意義的途徑。
此外，將遺傳變異加權聚合為多基因風險評分可以實現與罕見的孟德爾遺傳病變異體相似的預測。
同時，多基因風險評分的使用可以對傳統篩查方法可能遺漏的個體進行風險分層，從而確定新的治療或篩查人群。
基於此，我們預計將發現更多常見疾病的多種遺傳原因和靶向療法，這有利於為患者及其家庭提供更具體的治療和預防策略。
此外，我們很可能還會發現許多遺傳疾病的嚴重程度、外顯率和表現度都受到不同遺傳變異、生活方式和環境相互作用嚴重程度的影響。
典型例子包括伴有囊性纖維化的不同類型的CFTR突變、具有α-1抗胰蛋白酶缺乏症的SERPINA1突變，這兩種突變都可能因為遺傳變異、生活習慣《例如吸煙》和暴露《例如肝炎病毒的合並感染》，在不同的年齡具有不同的表現。
因此，常規測序將為二次研究分析提供有價值的數據集，從而推動人們更全面地了解疾病的外顯率、變異致病性以及影響給定遺傳變異可變表達性的因素，也將因此發現更多由偶然變異致病的患者。
美國醫學遺傳學和基因組學學院已鑒定出59個基因，這些患者應該考慮偶然發現的變異。
這些基因包括遺傳性癌症綜合征、心肌疾病和潛在的致命性心律失常，因此可以采取措施降低其風險。
如今，約3%的患者攜帶致病性變異，其中絕大多數患者此前並不知道。
隨著基因組知識的增加，可操作基因的數量和受影響人群的比例將顯著增加。
此外，藥物基因組學可以提高藥物療效，減少不良事件，降低成本。
在2009年的一次采訪中，Francis S. Collins發表了這樣的評論：『如果每個人的DNA序列都已經在他們的醫療記錄中，我們隻需點擊鼠標就可以找到需要的所有信息，那麼，將這些信息納入藥物處方的門檻就會大大降低』十多年過去了，基因組學指導的治療還有很長的路要走。
雖然基因組學指導的療法正在成為一些癌症的護理標準，但由於缺乏『基因組學支持的』電子健康記錄《EHRs》、遺傳學和治療建議的復雜性以及缺乏明確證據，使用胚系藥物基因突變隻被少數美國醫療中心采用來指導處方。
來自臨床藥物基因組學實施聯盟的綜合證據和建議顯示，支持復雜決策支持的EHR，而制定通用的數據標準可加速基因組學應用。
05
EHRs作為表型和基因組研究的數據來源
詳 細的表型、暴露和健康結果評估是所有縱向隊列的研究關鍵。
許多地區和國家研究隊列使用的EHRs和其他健康數據，可提供了長達數十年的現有疾病和治療信息，這些信息可以進一步用於研究，且用途正在逐漸擴大。
例如，一項研究表明參與者在平均約8年的隨訪中平均接受了190多項臨床筆記，14項放射學研究和700多項實驗室檢測《Robinson等人，2018》。
發現特定內表型《例如心臟射血分數》或新興表型《例如COVID-19》，罕見和特定表型《例如下頜骨壞死》或了解疾病特定表現《例如支氣管擴張》的能力 需要訪問完整的EHR數據。
基於EHR的研究已經為一些大型臨床相關基因組研究提供了幫助，其中一些隊列超過100萬個體。
通過系統收集健康相關信息，EHRs 可提供表型和數據，並助力新的研究設計，這些通常是無法在科研收集中獲得的。
例如，一項研究表明，參與者在平均8年的隨訪中，平均有190多份臨床記錄、14份放射學研究和700多份實驗室檢測。
發現特定的表型《例如心臟射血分數》或新出現的表型《例如COVID-19》、罕見的表型《例如頜骨骨壞死》，或了解疾病的特定表現《例如支氣管擴張》，通常需要獲得完整的EHR數據。
EHR數據需要整理和統一，並能反映臨床和保險方面的偏差。
諸如臨床記錄或影像數據之類的非結構化EHR數據，通常需要自然語言處理或機器學習等高級方法才能在大規模群體應用中發揮作用。
雖然所有這些工具的可用性和適用性都越來越高，能夠提供在規模、深度和細節上獲取數據的途徑，但這對於純研究收集的數據是不可行的。
臨床EHR數據還可以與參與者提供的研究數據相結合，以提供更完整的患者預後圖。
『UK Biobank』和『All ofUs』等國家研究隊列均整合了這兩種數據源。
此外，隨著臨床基因測序的增長，來自臨床護理的基因型數量將迅速增長。
許多基因組研究可能不再需要單獨的收集生物樣本來進行大規模的遺傳研究，研究型生物樣本的收集可以轉向檢測其他生物標志物、細胞遊離DNA、暴露和表觀基因組學。
06
用於臨床和研究更多樣化、更高分辨率的表型組學和環境暴露數據
在未來十年中，使用不同方法檢測臨床表型環境暴露和生活方式的科研和臨床應用將持續增長。
伴隨著監測活動、物理測量和暴露可穿戴設備使用的增加，獲取與健康需求、國家生命統計和地理空間資源相關的數據將變得更容易。
此外，我們可以將研究更多地集中在其他方法未涵蓋的要素上，從而減輕參與者的負擔。
進行許多臨床測量《例如單導程心電圖和血氧飽和度》的活動監視器正變得越來越便宜，並且可以輕松地與提供者共享數據。
由於患者生命的絕大部分時間是在醫療保健系統之外度過的，可穿戴設備和其他患者提供的信息可完善EHR，提升遠程醫療能力，這在COVID-19疫情期間首次得到了大規模驗證。
此外，這些工具的集成可能會產生一種轉變：大多數與健康相關的數據都是在醫療保健環境之外獲得的。
雖然有明確的證據表明營養對健康有影響，但飲食也是一種環境暴露，在許多臨床實踐和許多研究中經常被忽略。
當對其進行評估時，通常是通過偶發性和繁瑣的調查《研究》或敷衍性的總結性問題《在大多數臨床情況下》進行。
用與飯店的數據連接上傳，實驗室和微生物組評估，或將機器學習應用於食品成像來代替飲食評估，將可以提供更可行、更全面的飲食習慣信息。
未來，精準營養作為一種『藥物』，將為治療和預防疾病提供強大的新手段。
07
隱私、參與者信任和回報價值
精準醫療的應用依賴於廣泛的人群參與，而廣泛參與需要信任、隱私保護和對參與者的價值回報。
但科學並不總是值得信賴的，也不總是平等地尊重所有參與者。
透明度、真誠互動以及將參與者納入研究治理可以提高信任度，並確保一個更具思想性和文化敏感性的方向。
All of Us從一開始就讓參與者參與了各級治理，並通過為參與者提供盡可能多的研究數據來尋求價值回報。
此外，參與者需要相信數據的安全性和隱私性。
高度公開的數據泄露，擔心被重新識別， 對於某些類型信息可用性的相關法律問題，都是具有挑戰性的問題。
與參與者清晰坦誠的溝通對於建立信任至關重要，同時，對數據的法律保護和確保信息系統安全的技術方法也具有重要作用。
結 語支持精準醫學的技術正在變革醫療保健，為諸如囊性纖維化和脊髓性肌萎縮等罕見疾病開發了轉化性分子治療方法。
此外，基因組研究促進了高脂血症的新藥開發。
隨著COVID-19的流行，科學已成為對現有醫學威脅的最佳答案。
但是，我們要提醒人們，醫學進步的好處並不總是惠及所有人。
在接下來的十年中，生物醫學方法、計算算法和高分辨率數據的可用性將大大增加。
實施一項需要國際合作的大膽計劃，以吸引不同群體的參與者和科學家，深入分析人群，獲得豐富的臨床和研究數據，並通過真正的學習型醫療保健系統將這種知識應用於臨床實踐中，將幫助我們實現使精準醫療面向所有人的願景。
參考文獻： Denny，J. C.，& Collins，F. S. (2021). Precision medicine in 2030-seven ways to transform healthcare. Cell，184(6)，1415–1419. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.015
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