編者按
不久之前，我們編譯了一篇四川大學團隊對NMN和NR等『不老仙丹』根本作用機理的詳細介紹。此次我們將為各位讀者帶來這篇綜述文章的重頭戲，NAD+與疾病的關系，以及包括NMN和NR在內的的一系列NAD+增強手段，在臨床領域的應用前景。值得指出的是，本篇綜述中還包含了NAD+許多鮮少被人提及的重要功效，以及一份極其全面的NAD+前體最新臨床試驗匯總。《點擊回顧：前沿快訊：揭秘『不老藥』NMN、NR抗衰本質，四川大學團隊發表NAD+史上最全解析》
- 01 NAD+代謝異常所引發的病變
輔酶NAD+參與了生物體內大量關鍵的生理過程，它的代謝異常將會嚴重影響細胞和組織的健康。通常來講，根據組織類型的不同，細胞內的NAD+水平會在0.2~0.5毫摩之間波動。但是任何生理刺激或細胞壓力都會大幅影響NAD+的穩態，造成代謝異常。
NAD+與感染
外部病原體造成的感染通常會導致機體生成大量的ROS，進而對包括DNA在內的生物大分子造成破壞，而NAD+則能通過激活PARPs進行損傷修復。同時，PARPs還能通過NF-κB對CCL2-CCR2信號通路進行調控，激活NK細胞，對病毒進行清除。同樣依賴於NAD+的Sirtuins和CD38+也都是機體對抗感染的主要方式。
目前已知有數種病毒的感染都會嚴重影響NAMPT和QPRT等NAD+關鍵合成酶的翻譯，造成機體NAD+水平大幅下降，加劇感染對機體造成的侵害。
NAD+與衰老
大量實驗數據顯示，人體多種組織中的NAD+水平會隨著年齡增長而下降。目前學界認為，這種現象是由NAD+消耗的增加或其合成能力減弱所導致的。目前對於後者的研究主要集中在NAMPT上，然而相關研究存在許多爭議和矛盾結果，相比之下，NAD+消耗加劇方面的證據則要更加充分。
NAD+缺乏加速衰老
NAD+水平下降是生物功能紊亂的主要驅動因素之一，大量動物實驗顯示通過NR和NMN對NAD+進行補充，能夠起到延緩衰老和延長壽命的功效。
NAD+下降引發線粒體功能異常
線粒體功能異常是衰老的9大標識之一，而NAD+不足則是引發這一現象的罪魁禍首。細胞核內的NAD+下降會嚴重影響線粒體相關基因的表達，而細胞質中的NAD+則能夠通過調控氧化酶和還原酶的活性，對線粒體進行保護。通過NAD+補充劑等方式恢復NAD+水平，則能在多種衰老模型中顯著改善線粒體功能。
NAD+與氧化應激
NADH與NADPH間的相互轉換，是細胞進行還原反應的關鍵資源，維持正常的NADH/NADPH比值，夠顯著緩解細胞的氧化應激，而NAD+則是該比值的核心調節者。此外，依賴於NAD+的PARPs和Sirtuins也都是重要的氧化應激調節劑。
NAD+與晝夜節律
Sirtuins對分子鐘蛋白Cry，Per和Bmal的調控能力，是細胞維持晝夜節律的必要因素。
NAD+抵禦衰老與癌症
NAD+與腫瘤發生過程中的代謝重編程
細胞在癌變過程中，為了增強對壓力的抵抗和滿足無限增生的需求，會將自身的葡萄糖代謝模式轉換為有氧糖酵解。這種特殊的代謝模式會消將大量的NAD+轉化為NADH，從而徹底改變細胞內的NAD+/NADH比值，這種轉變會導致細胞生產大量ROS，造成更進一步的DNA損傷，氧化應激和炎症，加速癌症惡化進程。
NAD+水平的降低還會影響PARPs和Sirtuins的活性，這兩種NAD+消耗酶與癌症的關系目前尚不明晰：
●一方面它們能夠提升細胞中基因組的穩定性，減少癌症進一步突變的可能性；此外，也有大量研究指出，這兩種蛋白在多種癌症中都表現出了顯著的過表達。因此PARPs和Sirtuins與癌症的關系，還需要更進一步的探索。
● 另一方面，NAD+與NADH共同調控的NNMT和2-HG也是兩種與癌症高度相關的關鍵蛋白。
NAD+與代謝疾病
NAD+水平在2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝模型的組織細胞中有明顯下降，而通過補充NMN和NR或改變關鍵代謝酶表達等方式提升NAD+水平，都能有效改善這三種代謝疾病的部分病理。
NAD+代謝異常與代謝疾病的關系
NAD+與腎衰竭
在小鼠的腎衰竭模型中，PARPs會被大量激活，造成NAD+高度損耗，同時，腎臟中的NAD+合成能力也會出現下降，兩者相互作用引發了組織內NAD+水平的驟降，引發更嚴重的連鎖反應。
NAD+同時也在多種常見的神經退行性疾病，心血管疾病中扮演重要角色。
NAD+與神經退行性疾病的關系
- 02 補充NAD+的治療潛力
鑒於NAD+的減少是衰老和諸多衰老相關疾病的標志，因此補充NAD+成為了一種極具前景的抗衰延壽和疾病治療策略。
目前提升NAD+水平的策略主要分為兩類，一是利用NAD+前體對NAD+進行補充，二為通過抑制PARPs和CD38等關鍵的NAD+消耗酶來減少NAD+的消耗。
NAD+前體：NMN
動物實驗顯示，NMN能夠迅速的提升細胞內的NAD+水平，並且安全性極高。長期攝入NMN能大幅提升糖尿病小鼠的胰島素抵抗，並將包括線粒體功能和基因表達在內的生理過程恢復至年輕狀態。NMN還能大幅改善衰老引起的神經問題和認知功能。
雖然目前有大量證據顯示攝入體內的NMN會立刻被多種器官迅速吸收，但這其中的實際機制依然需要進一步的研究確認。另一方面，NMN的組織特異性問題也急需解決。
NR
在實驗中，NR對NAD+造成的系統性提升效果十分出色，目前這款前體正在有計劃的進行大量臨床測試。更重要的是，NR的運輸機制目前相對明晰，它可以直接通過ENTs被轉入細胞，並被代謝為NMN後再轉化為NAD+。
近期還有數家機構開始研發全新的還原型NR《NRH》，試圖進一步提升NR的穩定性，從而加強NR的功效。
NAM和NA
口服攝入的NAM《煙酰胺》，絕大部分會先被腸道菌轉化為NA《煙酸》。雖然NAM在治療代謝類疾病中表現出了相當顯著的功效，但是NAM的數項副作用嚴重限制了它更廣泛的應用。首先，NAM對SIRT1具有極強的抑制作用。其次，由於其特殊的代謝途徑，長期攝入NAM會造成嚴重的甲基化流失現象。
NA在對於血脂異常的治療效果優異，但由於這種物質對G蛋白偶聯受體GPR109A的激活效果會造成皮膚潮紅等不理想的副作用，再加之自身極強的組織特異性，在使用中也受到了諸多限制。
其他NAD+提升方式
運動、禁食、葡萄糖限制和熱量限制等方式，都能有效增強生物體內關鍵NAD+合成酶的表達和活性，從而提升機體的NAD+水平。
這篇綜述中還包含了一份極其全面的NAD+前體最新臨床試驗匯總，時光派也對其中的內容進行了翻譯和整理，由於篇幅過長，有興趣的讀者可待明日發佈的次條查看。
減少NAD+消耗
目前減少NAD+消耗的策略主要集中於抑制PARPs《使用奧拉帕尼，尼拉帕尼等處方藥物》和CD38《使用黑豆多酚和槲皮素等物質》。
- 總結
NAD+作為多種基礎生理過程的核心參與者，影響著包括衰老在內的多種疾病。近年來大量相關研究的發表，很好的反應了NAD+在未來的應用中的優良前景。
不過目前整個NAD+領域的研究，依然存在幾個關鍵空白。
●首先，NAD+對於各種疾病的治療效果，和對健康的整體增益效果究竟是通過何種具體機制實現的。
● 其次，NAD+代謝流程中依然有大量的關鍵信息缺失；
● 最後，如果想將NAD+前體投入臨床應用，那麼每種前體對應不同疾病的最佳劑量分別是多少，最佳使用方式又是什麼《靜脈註射或口服》？如何確保這些長期使用這些前體確實不會對人體產生毒副作用？
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