NMN的分子結構
NMN：人類衰老幹預技術革命中的定海神針2013年12月，哈佛大學醫學院大衛·辛克萊爾《David Sinclair》教授在世界權威雜志《Cell》上發表『用NMN提升細胞內NAD+含量一周後，小鼠壽命延長了30%』的研究成果，首次公開證實NAD+前體NMN可以逆轉衰老、延長壽命。這項研究轟動世界，也從此開啟了NMN在衰老抑制和衰老幹預領域一騎絕塵的局面。截止目前，《Nature》、《Science》、《Cell》三大國際權威期刊已發表100餘篇NMN及其代謝物NAD+的相關報道，展示了NMN在延緩衰老、修復DNA損傷、調節代謝、保護心臟等領域的顯著效果。2021年4月23日，《Science》重磅上線了全球首個NMN人體臨床試驗結果，進一步確認了NMN對人體的安全性和有效性，成為人類抗衰新時代的裡程碑。第一章：NMN的來龍去脈NMN[1]《Nicotinamide Mononucleotide，簡稱NMN》，即煙酰胺單核苷酸，是一種天然存在於人體中的物質。在分子水平上，它是一種核糖核苷酸，是遺傳物質RNA的基本結構單元；在結構上，它由煙酰胺基團、核糖和磷酸基團組成《如圖1》，NMN在細胞內轉化成NAD+《Nicotinamide Adenine Dinucleotide，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸》從而發揮功能。
圖1: NMN的分子結構
人體大約由40萬億個細胞組成，這些細胞中時時刻刻在發生各種各樣的生化反應，從而維持細胞功能和人體的正常運轉。就像煤炭的燃燒需要火種和氧氣一樣，在細胞的各種生化反應中，酶是『火種』，可以促進細胞內生化反應的發生，而輔酶則是『氧氣』，是酶發揮功能所必需的『輔助』分子，二者缺一不可。NAD+是人體內最重要、用途最廣的輔酶之一，也是機體內除水之外，含量最豐富的分子。當NAD+在線粒體中作為輔酶發揮作用時，它可以參與能量代謝過程，比如常見的三羧酸循環，這個過程中所需的NAD+的量較少。當NAD+參與DNA修復時，它便成為一種消耗品，年齡增長、環境輻射等因素會引起DNA損傷的積累，從而導致細胞內NAD+濃度降低。NAD+還可以激活一組被稱作『長壽蛋白』的Sirtuins蛋白，調控它們的基因表達，從而減少疾病的發生，延緩衰老。然而，正如David Sinclair所說：『隨著年齡的增長，人體內的NAD+濃度會逐漸降低，由此導致的長壽蛋白活性下降，是人類在衰老過程中發生疾病的主要原因。』因此，在衰老過程中自然的增加細胞內的NAD+水平可能會減緩或逆轉某些衰老過程。NMN可以直接轉化成NAD+《煙酰胺腺嘌呤二核苷酸》，並且更易被細胞吸收和利用。因此，NMN補充劑成為提高體內NAD+水平的首選。第二章：我們為什麼要關注NAD+？自1906年NAD+被發現以來，該分子因其在人體內的豐富含量以及在維持生命活動的關鍵作用而受到科學家的關注。在動物研究中，提高體內NAD+水平，在改善代謝和年齡相關疾病《如糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病和免疫功能下降》等領域效果顯著，並展現了抑制衰老的特性。①NMN可以改善重症新型冠狀病毒肺炎患者的症狀2019年新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱COVID-19)席卷了多個城市，導致全球數百萬人感染，科學家們一直在尋找一種安全有效的治療方法。統計數據顯示，COVID-19在老年人中的感染率更高。在80歲及以上的患者中，約有13.4%死於COVID-19，而在50多歲和20多歲的患者中，這一比例僅為1.25%和0.06%。牛津大學的一項包含了1740萬英國成年人的研究表明，年齡是與COVID-19死亡相關性最強的危險因素。鑒於該病毒對老年人的危害較大，一些從事老年病學研究的科學家表示，從抗衰老的角度進行探索，可能是減輕COVID-19及未來可能出現的其他傳染病對老年人健康損害的長效解決方案。盡管還需要做更多的研究來證實這個觀點，但最近的一項研究已將NMN等NAD+補充劑列為潛在的治療方法之一。科學家們還表示，老年人可能會受益於NAD+所帶來的長壽效應，並防止細胞因子風暴《免疫系統被過度激活，攻擊自身健康的細胞，從而導致多器官衰竭、休克甚至死亡》的發生。最近一項暫未經同行評審的研究顯示，NAD+對於人體的先天性病毒免疫防禦系統至關重要，在對抗病毒的過程中會消耗人體內的NAD+，這可能是發生各種新冠肺炎症狀的根源。因此，研究人員正試圖評估應用NAD+是否可以幫助人類戰勝COVID-19的大流行。哈佛大學醫學博士Robert Huizenga與全美最頂尖醫院西達塞納醫學中心《Cedars Sinai》聯合發佈了一個報告，他們應用NMN雞尾酒療法對新冠肺炎重症患者進行了治療，不僅平息了新型冠狀病毒引發的細胞因子風暴，並且在12小時內降低了患者的發燒和炎症水平。在COVID-19大流行期間，NMN因其在維持免疫系統平衡方面的作用而受到越來越多的關注，這可能是治療新型冠狀病毒引起的細胞因子風暴的潛在方法。初期的臨床試驗已經證實了NAD+對COVID-19的積極療效和安全性，雖然不能保證完全治愈，但許多科學家和醫生認為NAD+對COVID-19的影響值得被深入研究，NAD+有望成為一種可行且有效的治療手段。②NAD+可以延緩衰老NAD+是喚醒長壽蛋白的『分子鑰匙』，是長壽蛋白維持基因組完整性和修復DNA損傷的『燃料』。動物研究結果表明，提高體內NAD+水平可以激活長壽蛋白，延長酵母、蠕蟲和小鼠的壽命。在動物研究中NAD+顯示出了令人鼓舞的抗衰老結果，科學家們正在研究如何將這些結果轉化應用到人類。③NAD+可以改善代謝紊亂NAD+是維持線粒體功能，穩定能量輸出的關鍵之一。衰老和高脂飲食都會導致體內NAD+水平的降低，而應用NAD+補充劑可以緩解小鼠飲食和衰老引發的體重增加，並提高小鼠的運動能力。另外一項研究中，NAD+逆轉了雌性老鼠的糖尿病症狀，顯示出了NAD+作為治療代謝紊亂(如肥胖)新策略的巨大潛力。④NAD+可以減少心臟損傷提高NAD+水平可以保護並改善心臟功能。在小鼠中，應用NAD+補充劑可以提高心臟中NAD+的水平，並減輕因缺血和再灌註造成的心臟損傷。NAD+補充劑還可以保護小鼠免受心臟異常增大的影響。⑤NAD+可以防止神經變性在患有阿爾茨海默症的小鼠中，提高NAD+的水平，可以減少破壞細胞信號傳導的大腦白質的堆積，增強認知功能。當出現大腦供血不足時，提高NAD+的水平還可以保護腦細胞免於死亡。大量的動物模型研究展示出了NAD+在延緩大腦衰老、抵禦神經變性和改善認知能力的方面的廣闊前景。⑥NAD+可以保護免疫系統隨著年齡的增長，人體的免疫系統功能減弱，疾病發生率更高，恢復期更長。而最近的一項研究表明，在免疫應答和衰老過程中，NAD+水平在調節炎症反應和細胞存活方面發揮著重要作用，這說明NAD+有潛力成為免疫功能障礙的治療手段。第三章：NAD+和NMN在人體內的產生和轉化利用NAD+在人體內是如何產生的？人體會自發的將NAD+前體轉化生成NAD+。人體內NAD+的前體主要有五種：色氨酸、煙酰胺(NAM)、煙酸《NA》、煙酰胺核苷(NR)和煙酰胺單核苷酸(NMN)。其中，NMN是NAD+合成過程最後步驟的成分之一《如圖2》，因此，NMN也被稱為NAD+的直接前體《即一步到位實現NAD+合成》。
圖2: NMN轉化生成NAD+
這些前體都可以通過食物獲得。其中，NAM、NA和NR都是維生素B3的轉化形式。它們一旦進入體內，細胞就會通過幾種不同的轉化途徑合成NAD+。第一條途徑被稱為從頭合成途徑《De novo pathway》。De novo 是一個拉丁語，含義是『從頭開始』。這條途徑從NAD+前體色氨酸開始，並由此逐步轉化生成NAD+。第二條途徑被稱為補救合成途徑《Salvage pathway》。這條途徑類似於回收再利用，因為它是從NAD+降解的產物中轉化產生NAD+。事實上，機體內的所有蛋白質都需要規律的進行降解，以防止它們過度積累損害健康。作為合成和降解循環的一部分，在酶的作用下，NAD+的降解產物被轉化為NAD+，從而進行再降解和再合成。如何提高體內NAD+的水平？卡路裡限制，即禁食或減少卡路裡攝入量，已被證明可以提高NAD+的水平和長壽蛋白的活性。在小鼠中，卡路裡限制引起的NAD+和長壽蛋白活性的增加表現出良好的延緩衰老效果。雖然NAD+存在於某些食物中，但因其含量較低，僅通過飲食尚無法達到影響細胞內NAD+濃度的程度，而服用NMN補充劑，已被證明是可提高NAD+水平直接而有效的方法。為什麼選擇NMN作為NAD+補充劑？隨著年齡的增長，細胞內NAD+的濃度會逐漸降低。由於NAD+分子較大，不易被吸收，直接口服或施用NAD+也無法對新陳代謝產生積極影響，因此，必須通過補充NAD+前體分子的方式來提高NAD+的利用度，而NMN比NAD+更易吸收利用，是提高細胞內NAD+濃度的最優選擇。研究顯示，註射NMN可以提高身體多個部位的NAD+濃度，包括心臟、腎臟、肝臟、胰腺、睪丸、脂肪組織、骨骼肌、眼睛和血管等，並且NMN的吸收利用效率非常高，口服NMN15分鐘後，小鼠肝臟中的NAD+水平便可以顯著增加《如圖3》。
圖3: 註射NMN後小鼠肝臟中NMN和NAD+含量變化
NMN補充劑的安全性和副作用在動物實驗中，NMN表現出良好的安全性，NMN的人體臨床試驗也在逐步開展。並且，就當前的研究結果來看，NMN在很大程度上是安全無毒的，即使是在高濃度的小鼠和人體試驗中。此外，小鼠長期(一年)口服NMN也沒有出現毒性作用，首次的人體臨床試驗也證實單劑量使用NMN補充劑無毒性作用。2019年11月發表的一項針對日本男性的研究指出，服用NMN後受試者血液中的膽紅素水平輕微升高，但是仍處於正常范圍。因此，未來的研究會繼續側重於NMN的長期安全性和有效性。NMN與任何其他已知的副作用無關。第四章：NMN和NAD+的歷史1906年，Arthur Harden和William John Young在啤酒酵母提取液體中發現了一種『因子』，可以促進糖發酵成酒精。這個『因子』，當時被稱為『輔酶』，結果被證明是NAD+。Arthur Harden和Hans von Euler-Chelpin一起，繼續深入研究了發酵的奧秘。1929年，他們因深入了解這些過程，包括發現很快被稱為NAD+的分子的化學形狀和性質而獲得了諾貝爾獎。1930年，另外一位諾貝爾獎獲得者Otto Warburg發現了NAD+在促進許多生物化學反應方面的核心作用。NAD+作為能量轉移的載體，是完成所有生化反應所需能量的基礎。1937年，威斯康星大學麥迪遜分校《University of Wisconsin，Madison》的Conrad Elvehjem和他的同事們發現，補充NAD+可以治愈狗的糙皮病，也被稱為『黑舌病』。對於人類來說，糙皮病會導致一系列症狀，包括腹瀉、癡呆和口腔潰瘍。在40年代和50年代，Arthur Kornberg對NAD+的研究幫助他發現了DNA復制和RNA轉錄背後的原理，這兩個生物過程對生命至關重要。1958年，Jack Preiss和Philip Handler發現了煙酸轉化NAD+的三個生化步驟。這一系列步驟如今被稱為Preiss-Handler途徑。1963年，Chambon、Weill和Mandel報告稱，NAD+提供了激活重要核酶所需的能量，這一發現為DNA修復酶PARP《PARP在修復DNA損傷和調節細胞死亡方面有著關鍵作用，其活性變化與壽命變化有關聯。》的一系列研究發現奠定了基石。1976年，Rechsteiner和他的同事們發現，除了作為能量轉移分子的經典生化作用之外，NAD+似乎在哺乳動物細胞中具有一些其他的重要功能。在這項發現的基礎上，Leonard Guarente及其同事們進行了更深入的研究，發現NAD+可以調節長壽蛋白《Sirtuins》的活性，保持某些基因『沉默』，從而延長壽命。從那時起，人們對NAD+及其NAD+前體《如NMN》的興趣日益濃厚，因為它們具有改善許多與年齡相關的健康問題的潛力。NMN的未來NMN在動物試驗中顯示出了良好的延緩衰老和改善年齡相關疾病的效果，它的作用和功能可能不止於此，目前，越來越多的研究和人體試驗正在進行中，將為我們揭開NMN的神秘面紗，推動人類抗衰老研究的進展。
參考文獻