近日，來自全球頂尖醫療機構梅奧診所旗下醫學院《Mayo Clinic College of Medicine》團隊在Aging Cell上發表了一篇關於NAD+代謝與衰老的綜述[1]。綜述全面系統講述團隊對大熱物質NAD+抗衰的獨特看法，堪為領域後續研究指路明燈。
NAD+與衰老關系一直是研究熱點，而自誕生以來就一直爭議不斷的抗衰明星補劑NR、NMN就是NAD+前體，派派一直幫大家追蹤著這個領域的最新動態，自然也不會錯過頂尖醫療機構這篇富有潛力的文章。
在說明NAD+在衰老領域為什麼如此重要之前，我們先簡單了解一下NAD+的合成和消耗，這是機體內NAD+水平變化的基礎。
NAD+的合成主要有三種途徑：以色氨酸《TRP》為起始的從頭合成途徑，以煙酸《NA》為起始的Preiss-Handler途徑和有NR、NMN等抗衰明星物質參與的挽救途徑。
圖註：NAD+代謝途徑。從左到右依次為：色氨酸《Trp》通過中性氨基酸蛋白質載體進入細胞參與從頭途徑；NA由膜載體進入細胞用於Preiss-Handler途徑；NR和NMN分別通過特定的轉運蛋白進入細胞，參與挽救途徑
在目前的研究中發現，NAD+的消耗主要與CD38、PARP、Sirtuins和SARM1這幾種NAD+消耗酶有關。
其中CD38是哺乳動物最主要的NAD+消耗酶；PARP酶和長壽蛋白Sirtuins以NAD+作為底物參與DNA損傷修復、細胞增殖、衰老、凋亡等多個生物學過程；SARM1則是神經系統中重要的NAD+消耗酶。
作為機體氧還原反應中必不可少的輔酶和非氧化還原反應中的底物，大到心血管病、阿爾茲海默症等年齡相關疾病，小到細胞衰老，NAD+代謝水平的變化可謂是與衰老息息相關。
1. 衰老過程中NAD+水平降低
NAD+不可忽視的重要性，自然也引起了人們對生物體內NAD+水平的關注。研究者們發現，這種重要的輔酶在衰老過程中會發生代謝障礙，在體內含量逐漸減少。
根據過往的經驗我們知道，物質的減少必然與其產生和消耗途徑的變化有關，NAD+同樣也不例外。總結眾多研究結果後作者發現，在衰老過程中，NAD+的合成減少而消耗增多。
在NAD+合成的挽救途徑中，NA、NMN等前體轉化為NAD+需要NAMPT、NMNAT等酶的參與，而這些酶在體內的含量和活性都會隨著衰老而下降，導致通過挽救途徑合成的NAD+量減少。
另外，NAD+的從頭合成途徑中的QPRT酶也會在衰老過程中表達降低，導致從頭合成途徑失調，最終使NAD+合成減少。
消耗增加則與CD38、PARP等NAD+消耗酶活性在衰老過程中增加直接相關。
例如，研究人員發現作為NAD+分解酶《NADase》的CD38，其水平和活性在衰老過程中增加，敲除小鼠的CD38後，NAD+水平得到了保留。又如，DNA損傷水平隨著年齡的增長而增加，負責DNA修復的酶PARP1活性增加，消耗了更多的NAD+。
另外，部分微生物在體內的代謝活動有助於增加體內的NAD+水平，比如細菌在煙酰胺酶PnCA介導下的脫酰胺作用能產生NA和NAR，有助促進口服補劑NAM和NR的NAD+增強作用。因此，衰老過程中的腸道生態失調可能損害這些微生物促進NAD+的作用。
2. 年齡相關疾病中總能看到NAD+代謝障礙的身影
與體內NAD+水平下降這一較微觀的變化相比，年齡相關疾病總是更容易引起人們的擔憂。
作者總結了心血管疾病、癌症、與年齡相關的代謝紊亂、器官纖維化、神經退行性疾病和短端粒綜合征中NAD+水平的變化，發現NAD+水平下降就像影子一樣，總是與衰老和年齡相關疾病同時出現。
3. NAD+水平與衰老經典標識『細胞衰老』關系密切
2013年頂刊Cell上刊登的『衰老9大標識』《在2023年新增至12個》為衰老研究確定了框架，本文作者重點闡述了衰老標識中的『細胞衰老』與NAD+代謝之間的關系。
圖註：衰老12大標識
低水平NAD+對細胞衰老進程來說就像一把雙刃劍。一方面，低水平NAD+引起的DNA損傷和線粒體功能障礙會加速細胞衰老；另一方面，細胞衰老進程又需要較高水平的NAD+去維持，從這個角度來說，低水平NAD+又抑制了細胞衰老。
興許衰老細胞踐行的是『以彼之道，還施彼身』原則，低NAD+水平對細胞衰老進程有利有弊，衰老的細胞對NAD+水平的影響同樣也有好有壞。
好處是，衰老細胞增加了NAMPT酶的釋放，這是一種NAD+限速酶，它的增加可以促進NAD+的合成。但壞處是，這種酶同時也會誘導細胞產生促炎促衰的SASP。同時，衰老細胞會誘導和募集消耗NAD+的CD38細胞，導致NAD+水平下降。
圖註：圖註：細胞衰老與NAD+代謝的相互作用
因為NAD+代謝失調總是發生在衰老和各種年齡相關疾病中，所以有學者提出恢復NAD+水平可能是促進健康衰老的潛在方法。目前學界采用口服NR、NMN等前體補充NAD+，以研究提升NAD+水平是否有助於治療年齡相關疾病。
在開展的各項臨床前研究《也就是動物實驗》中，提升NAD+水平表現出良好的抗衰作用，有治療多種年齡相關疾病的潛力。
比如，在患有心血管疾病的小鼠中，采用口服NMN、CD38抑制劑和PARP抑制劑等方式增強NAD+水平之後，小鼠的心血管疾病得到了改善。
這幾種提升NAD+水平的方式在治療癌症、減少纖維化、緩解代謝失調和治療神經退行性疾病方面也發揮了一定的積極作用。
雖然目前關於提升NAD+水平治療年齡相關疾病的人體臨床實驗較少，尚不清楚特定疾病是否會從NAD+前體補充中受益。但是，現有的NR和NMN的臨床試驗已經證明了它們在短期給藥中是安全的，並且能有效提升人體內的NAD+水平。
良好的臨床前研究結果和目前表現為安全的NAD+前體臨床研究，讓學界對於NAD+抗衰的研究保持著樂觀態度，未來的研究可能更多的傾向於探清NAD+增強措施會改善哪些衰老標識，以及在人體中能治療哪些年齡相關疾病。
值得一提的是，作者非常看好將senolytic療法《一種旨在清楚衰老細胞的經典抗衰療法》與NAD+增強治療相結合，認為這可能會提高NAD+靶向幹預的安全性和有效性。
Senolytics可以選擇性地殺死衰老細胞，減少整體的老年負擔，而NAD+前體補充劑能提高細胞的NAD+水平，幫助細胞維持健康的能量代謝，二者的協同效應可能產生1+1 >2的抗衰效果。
圖註：Senolytics和NAD+增強療法聯合使用以促進健康衰老的理論框架
Aging Cell的這篇綜述不僅全面闡釋了NAD+在衰老過程中的變化，而且客觀評價了NAD+補充治療對抗衰的作用。聯系到前段時間NR無用的新聞，相信這篇文章一定能解答讀者朋友們關於補充NAD+抗衰的一些疑問。
雖然目前補充NAD+抗衰的人體臨床證據還有一定不足，但這不影響學界對這一大熱抗衰療法的信心。另外，樂觀的派派相信，作者提出的Senolytics和NAD+補劑這兩個經典抗衰方式的強強聯合，未來一定能讓抗衰領域的研究更加蓬勃。
最後插播一條消息，美國賓夕法尼亞大學教授Joseph Baur一直深耕NAD+臨床研究，派派有幸邀請到這位教授蒞臨年底的衰老幹預論壇。歡迎各位對NAD+感興趣的朋友屆時一起到現場與這位學術大咖交流互動，共同探尋NAD+抗衰延壽的秘密！
—— TIMEPIE ——
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