近日，韓國學者Roh Eun等[1]在期刊《Biomolecules》上發表了題為《Hypothalamic NAD+-Sirtuin Axis: Function and Regulation》的綜述，全面介紹了下丘腦NAD+ -sirtuin軸的生理調節功能及其在肥胖和衰老過程中的關鍵作用，並且討論了下丘腦NAD+生物靶向藥物在衰老、肥胖相關代謝和晝夜節律障礙中的治療潛力。本文對綜述中衰老相關內容進行了編譯。
NAD與NAD消耗酶 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》是人體中一種重要的輔酶，它在生物體內的多種代謝過程中扮演著重要角色。NAD+在細胞氧化還原反應中可被還原為NADH，或在細胞過程中被三種NAD+消耗酶催化降解為煙酰胺或煙酸。這三種酶分別是：環狀ADP核糖環化酶/分化簇38(CD38)，聚ADP核糖聚合酶(PARPs)和sirtuins。PARPsPARPs是人體內最主要的DNA修復酶，當DNA損傷反應《DDR》被觸發時，它們會在極短的時間內消耗細胞中近90%的NAD+，並以此提升DNA損傷處的ADP-核糖基化水平，介導損傷修復，維持細胞生存。CD38CD38是一種在哺乳動物體內分佈廣泛的多功能酶，它的主要作用是通過生產第二信使cADPR對免疫細胞進行功能調節。在這一過程中CD38會大量消耗體內的NAD+儲量，近期一項研究顯示，CD38需要通過水解近100個NAD+分子來生成一個cADRP。因此，CD38被認為是哺乳動物體內主要的NAD+消耗者。SirtuinsSirtuins是一類依賴於NAD+的去乙酰基酶，它們通過消耗NAD+對蛋白質進行去乙酰化反應，從而改變蛋白質的活性，sirtuins依靠這一能力在調節轉錄、能量代謝、細胞存活、DNA修復、炎症和晝夜節律等方面發揮廣泛的作用。哺乳動物體內的sirtuins可被分為7種亞型， SIRT1能基於細胞內NAD+的儲量對多種代謝過程進行調控，同時還能控制不同器官和組織面對壓力時進行的細胞適應性反應。SIRT2則在脂肪生成、脂肪酸氧化、糖異生、炎症和氧化應激中有調節作用。SIRT3-5主要分佈於線粒體中，負責調控線粒體功能和氧化應激。SIRT6和SIRT7屬於細胞核sirtuins，參與維護基因組穩定性和DNA修復。這其中，SIRT1由於自身功能的重要性，以及它與酵母菌中sir2酶《具有延壽功能》的高度序列同源性，成為了目前sirtuins在抗衰老領域應用的研究焦點。下丘腦、Sirtuins與衰老 下丘腦是大腦中負責調控機體能量穩態的區域，同時也是SIRT1在大腦中表達最集中的區域。這一現象暗示SIRT1對機體的代謝調節功能，極有可能是通過幹預下丘腦神經元細胞實現的。在此前的實驗中研究人員曾發現，過表達小鼠的腦特異性SIRT1會提升其外側下丘腦《LH》和丘腦背內側核《DMH》的神經元活性，並引發小鼠對衰老相關的骨骼肌線粒體功能下降的抗性。這些小鼠在衰老後，其氧氣消耗，產熱能力等能量穩態相關的功能均得到了良好的維持。這一結果展示了SIRT1與下丘腦相互作用，共同調控能量穩態幹預衰老的能力。在衰老過程中，伴隨著DNA損傷積累引發PARPs活動增加，慢性炎症提升CD38表達等原因，機體內的NAD+水平會大幅下降，對SIRT1的功能造成嚴重影響，SIRT1與下丘腦的共同作用也會因此被擾亂，造成能量穩態失調，進一步加劇NAD+的損耗，形成負反饋循環，最終引發多種衰老相關症狀。因此，這一下丘腦NAD+-Sirtuins軸應當被作為抗衰老的重要靶點。 基於下丘腦NAD+-Sirtuins軸的抗衰老手段 直接增強sirtuins活性目前已知的SIRT1激活劑主要有白藜蘆醇和小分子SIRT1激活劑。其中白藜蘆醇被認為能在小鼠和人類中改善多種代謝功能障礙，並且對數種衰老相關的神經退行性疾病《如阿茲海默病，帕金森病，和中風等》有預防作用。而小分子SIRT1激活劑則能延長小鼠的壽命。補充NAD+由於NAD+無法在人體中被直接吸收，外源性補充需要依靠攝入它的前體。NAD+的前體主要為單核苷酸煙酰胺(NMN)和煙酰胺核糖《NR》，兩者均可在腺苷酸轉移酶(NMNATs)作用下轉化為NAD+。研究發現，腹腔註射NMN可顯著增加肝臟、胰腺、白色脂肪組織等代謝器官NAD+含量和SIRT1活性，改善糖尿病小鼠的葡萄糖代謝。補充試驗發現，對老年進行小鼠單核苷酸煙酰胺(NMN)給藥，可通過SIRT1依賴機制使骨骼肌線粒體功能恢復到幼齡小鼠水平。12個月的NMN給藥可減輕小鼠年齡相關的生理衰退，且無明顯毒性。
基於良好的動物實驗結果，NMN補充進入了一期臨床試驗階段。NR方面，在健康的中老年受試者中，進行為期6周的口服NR可有效提升循環血液單核細胞中的NAD+代謝，引發血管良性發展，降低血壓和主動脈軟化的趨勢。老年人服用NR補充劑三周後，骨骼肌中NAD+代謝物水平增加，循環炎性細胞因子水平降低。不過也有研究發現，補充NR對受試者骨骼肌線粒體呼吸、含量或態均無顯著影響。未來可能需要更高劑量、更長時間的兩性臨床研究，以證明NR補充對人類的治療益處。NR可以通過核苷轉運蛋白，在不改變自身形態的前提下進入細胞。有觀點認為NMN在被攝入體內後，首先通過CD73 ecto-5’-核苷酸酶在細胞外被轉化為NR，然後通過核苷轉運體進入細胞。進入細胞後，NR被重新轉化為NMN。不過，口服的NMN可迅速從腸道吸收進入血液循環並運輸到組織中，從而能在1小時內有效地增加組織中NAD+的含量。最近有報道稱，Slc12a8基因編碼了一種在小鼠小腸中表達的特異性NMN轉運蛋白，Slc12a8的缺乏會導致空腸和回腸內NAD+水平降低，這是由於NMN吸收減少所致。雖然目前還不清楚NMN是否能通過血腦屏障(BBB)進入大腦，但已有研究顯示，腹腔註射NMN可迅速增加大腦區域(如海馬和下丘腦)的NAD+水平。
針對與肥胖和衰老相關的代謝和晝夜節律障礙的NAD+生物靶向治療策略此外， CD38抑制劑也被認為是治療衰老相關組織NAD+缺陷和代謝功能障礙的一種可行策略。最近的一項研究報告顯示，在老年小鼠中使用強效CD38抑制劑78c可以減輕與年齡相關的NAD+下降，並促進一些生理參數的顯著改善，包括葡萄糖穩態、運動能力、肌肉結構和心臟功能。總結根據研究數據表明，下丘腦神經元內NAD+生物功能受損是導致諸多衰老相關症狀重要原因之一。恢復NAD+水平對衰老引發的下丘腦功能紊亂具有一定療效。大量實驗顯示，外源性補充NAD+前體NMN和NR，可以有效地恢復嚙齒類動物下丘腦的NAD+缺乏症。外源性NAD+前體補充效果、下丘腦內NAD+的代謝途徑和轉運機制，以及老年人群體中NAD+生物靶向藥物治療的測試，應是今後相關研究的重點。