從上世紀走來，主治糖尿病，集合健腦、抗衰、減肥、治炎症等等一系列功能，它是單打獨鬥的好手，也是團隊輸出的扛把子，它是百年神藥二甲雙胍；
深受李嘉誠、潘石屹等富豪推崇，得到哈佛大學抗衰教父大衛.辛克萊明星制作，被推上『不老藥』神壇C位，它是逆轉時光的NMN《煙酰胺單核苷酸》。
今天，這兩位千萬粉絲頂流，他們一起來了！
但這期兩位巨星同臺，並不是要battle一下、選誰出道之類《各家粉絲別忙著充錢，冷靜一下》，而是攜手帶來了一項好消息。
這個好消息於2021年1月被刊登在納米技術領域頂級期刊《ACS Nano》，研究表明量子點納米藥物制劑能極大提升衰老小鼠體內二甲雙胍和NMN的藥理學特性，並改變這兩種物質的攝取途徑[1]。
看到這兒，你或許一頭霧水：量子點納米藥物制劑是個什麼？難道和下圖一樣是某種神奇的方法：
量子波動閱讀《dddd懂得都懂》
當然不是！量子點《QDs: Quantum Dots》其實是一種多功能納米晶體，具有生物成像檢測和藥物傳遞等應用[2]。但納米載藥晶體對於藥物治療而言，是一把雙刃劍：
它可能會累積在肝臟中，產生潛在的毒性，或是易被免疫細胞吞噬，影響藥物的生物利用性；但同時，正是由於這個特性，對肝臟又是一種很好的靶向治療方法[3，4]。
在之前的研究中，有學者發現二甲雙胍在通過QDs介導後，其在肝臟中的生物利用度得到一定提升[5]。正是因為這項研究，人們開始全面去探索QDs作為肝臟藥物治療載體的作用。
這次實驗中，研究人員對不同年齡階段的小鼠進行了分組，分別喂食了傳統單藥和QD偶聯藥物《QD-二甲雙胍和QD-NMN》，嘗試共同去揭示三個主要的問題：
1、兩種藥物的藥代動力學和藥效學特性《藥物在生物體內如何吸收、分佈以及有沒有效果》；
2、老年人對QDs納米藥物和單藥生理反應的差異；
3、QDs藥物長期使用是否有毒性？
那麼，讓我們一起看下最後的實驗結果吧。
QDs偶聯讓二甲雙胍逃離小腸，更愛肝臟
放射性同位素是示蹤物質的好幫手，有了它，就仿佛在目標物質上安裝了GPS，定位導航一通操作讓它們無處可逃。
就這樣，在14C同位素的『幫助』下，我們清楚掌握了二甲雙胍的『一舉一動』。實驗發現，QDs偶聯後大幅度改變了二甲雙胍在小鼠體內的分佈。與傳統藥物相比，QD-二甲雙胍在肝臟和血液中的濃度升高了25%，而在小腸中的藥物濃度則降低了60%。
口服二甲雙胍單藥8小時後，約50%的藥物通過小腸被吸收，然而此時僅有25%的服用劑量分佈在肝臟中。這表明，吃下去的二甲雙胍隻有四分之一真正發揮了作用，在肝臟中努力促進著血糖調節。而觀之QD-二甲雙胍，在口服30分鐘後，小腸中僅剩下攝入藥量的25%，且給藥2小時後，50%的藥物都分佈在肝臟中，血液裡剩下的藥物也隻有10%左右。
這足以表明，二甲雙胍與『學霸』QDs成為好朋友後，不再愛悠閑的到處溜達，而是更快通過了小腸，到達肝臟，開始自己的本職工作。
口服QD-二甲雙胍《紅色》與二甲雙胍《黑色》在小鼠體內的分佈《灰色為單獨服用QDs的對照組》
此外，實驗數據還發現QDs與二甲雙胍結合後不會影響小腸對藥物的吸收，在達到血液之前，體內復雜的環境《如低pH的胃酸》對兩者的偶聯幾乎不會造成影響。並且，QDs在體內的殘留度也非常低，很容易被排出體外。這非常符合人們對一個上等納米轉運體的期待。
以QDs為翼，二甲雙胍、NMN揮翅引發『蝴蝶效應』
從藥物的分佈上來看，QDs偶聯後的藥物似乎更精準的到達了戰場，那麼這些納米藥物的效果是否也更上一層樓？
於是，研究對3月齡的小鼠開展了口服葡萄糖耐受實驗《oGTT》，得到了這樣的結果：服用二甲雙胍單藥劑量為100mg/kg時，最大可以使血糖濃度下降75%；而使用QD-二甲雙胍，在達到相同效果時，用量僅為2.4 mg/kg。《檢查很多遍了，小數點真得沒標錯》
毫不誇張的說，與單獨服用二甲雙胍相比，QD-二甲雙胍的效力提升了約100倍！同時，研究人員監測了oGTT中AUC《藥時曲線》的變化《AUC變化可以很好指示進入體循環的藥量》，發現相比於傳統單藥，QD-二甲雙胍的起效時間可以縮短一半。足以證明，肝臟對QD-二甲雙胍的吸收是更快的。並且在任意時間點上，相比於二甲雙胍，QD-二甲雙胍的吸收都是更好的。
QDs極大改善了二甲雙胍的藥效，對NMN會不會也一視同仁、大加提攜呢？
與QD-二甲雙胍相比，NMN在oGTT上的表現並不那麼出色《畢竟人家本來也不是幹這個的嘛》。但欣喜的是，實驗發現，為了達到血糖濃度下降50%的效果，你本來需要8000 mg/kg的NMN用量，然而現在，當你投向QD-NMN的懷抱時，你僅需要吃下0.8 mg/kg的劑量。《藥量差別有多大，聽我一句OMG》
另外，在藥效發揮速度與強度方面，QD-NMN的效果也都要勝過NMN。
QDs偶聯驚奇，納米二甲雙胍、NMN『何去何從』
看到這裡，我們大概都能看出，有了QDs加持，二甲雙胍與NMN今非昔比，藥效大放異彩。這不禁令人更加好奇細胞對兩種納米藥物的攝取機制是否發生了改變。
二甲雙胍可以通過促進AMPK的磷酸化，激活cGMP的下遊，並能夠激活Sirtuins長壽蛋白家族[6，7]，對DNA損傷進行修復，有著一定的延壽效果。而從這次的實驗數據中不難看出，相比於單藥二甲雙胍，QD-二甲雙胍在這些方面表現更好，提升效果更加明顯。
作為NAD+的直接前體物質，NMN的攝入可以在很大程度上改善因衰老而導致的體內NAD+水平下降[8]。經納米技術『包裝』後的QD-NMN，僅需8mg/kg的劑量，就能對組織內的NAD+水平有很大提升作用《為了達到差不多的效果，NMN單藥的劑量需要800 mg/kg》。這極可能是QDs偶聯改善了NMN穿過小腸的能力，避免腸道微生物對NMN的利用[8]《大腸桿菌很喜歡將NMN作為自己茁壯成長的食物》。
與單獨用藥相比，QDs藥物更能促進體內的延壽分子通路
進一步的研究發現，與納米載藥晶體偶聯後，確實改變了這兩種藥物的細胞攝取途徑。
二甲雙胍的傳統攝取通路需要QCT1蛋白復合體作為轉運體，這個途徑會被奧美拉唑所抑制[9]《吃二甲傷胃，護胃降二甲吸收，這藥，是吃還是不吃？》。與QDs偶聯後，QD-二甲雙胍愣是搭上網格蛋白『順風車』、直接通過內吞作用被肝細胞攝取[5]，抑制劑變成了蔗糖。
無獨有偶，QD-NMN也不例外。當使用NMN經典抑制劑《CMP：5’-胞嘧啶核苷酸》後發現，QD-NMN的攝取不會受到CMP的明顯影響，但卻受到了蔗糖的顯著抑制《一個個的都不再是甜妹了》。這足以表明與QDs偶聯後，NMN的轉運機制也發生了改變。
我們還發現，不同年齡的小鼠對傳統藥物與納米藥物的反應存在差異。雖然與年輕小鼠比起來，老年小鼠對QDs藥物的攝取能力明顯低了不少，但即便如此，QDs納米藥物依舊比單藥效果更好。
由於衰老帶來的藥物吸收效率差異著實是個值得深入探討的問題，下一小節，我們來好好聊一聊。《畢竟，抗衰老抗衰老，老了用起來還得好》
QDs藥物雖小，納米級關愛老年群體
為了探究不同年齡階段對QDs納米藥物和單藥的生理反應是否有差異，研究選取了處於幼年《3個月》、中年《18個月》和老年《24個月》階段的小鼠，進行為期2周的QD-NMN與NMN喂食。
實驗結果發現，QD-NMN與NMN的添加均使得各個年齡段小鼠體內的NAD+水平上升了3倍左右。雖然QD-NMN與NMN的差別並不顯著，但考慮到QD-NMN的用量僅為NMN的百分之一，這也凸顯出納米藥物得天獨厚的優勢。
另外，在改善葡萄糖耐受和胰島素抵抗方面，QDs納米藥物也明顯改善了NMN單藥在年老小鼠體中治療無效的現象。
最後，考慮到『是藥三分毒』的觀念早已深入人心，我們必須要提到藥物的毒性《也就是我們日常更願意稱之的副作用》。在100天的連續喂食實驗後，沒有發現血液中天冬氨酸轉氨酶《AST》、丙氨酸轉氨酶《ALT》、肝、腎以及小腸功能出現任何異常。可以說，QDs納米藥物安全性滿分。
時光派點評
此次量子點《QDs》納米藥物制劑的研究，對於抗衰領域而言無疑是重大的利好消息，納米技術全新打造下的『神藥二代們』，可以改善傳統藥物存在的一些問題。
例如，二甲雙胍在服用後約有25%的患者會出現胃腸道副作用，這與腸道、肝臟中的高濃度藥物直接相關[10]，過量乳酸的產生導致了胃腸的不適[11]；同時，經典攝取路線中OCT1轉運體的多態性以及年齡增長，都有可能導致二甲雙胍的耐受不良加重[10]。而有了QDs加持後，這些問題將迎刃而解。
對於NMN的吸收和細胞有效攝取是否會隨著年齡的增加而降低，當前確實還不太清楚，但這次實驗也確實證明了，QD-NMN的療效要明顯優於NMN單藥，尤其對於衰老的小鼠而言。所以，會不會有這種可能，當未來我們的『李超人』在介紹個人延壽補劑時，會用『QD』兩個字母作為開頭。
——TIMEPIE——
『我們不是必須隨著時間流逝而變老』，這裡是專註『長壽科技』科普的時光派，為您帶來最前沿、最熱門的抗衰資訊。
抗衰從當下開始，時光派最新推出TimeCure衰老管理服務，五維衰老評估，四重衰老幹預，堅持安全、精準、動態三項原則，以改善衰老指標、個體感受為兩大目標，抗衰路上TimeCure會一直在伴你左右！
TimeCure抗衰中心線下體驗店地址：上海長寧古北SOHO，歡迎上海及周邊的小夥伴來解鎖冷凍艙、高壓氧艙、紅光治療儀等多種抗衰黑科技，與我們面對面交流抗衰心得。更多詳情，歡迎咨詢派派小助理《威信：timepie10》。
參考文獻：
[1]HUNT N J，LOCKWOOD G P，KANG S W S，et al. Quantum Dot Nanomedicine Formulations Dramatically Improve Pharmacological Properties and Alter Uptake Pathways of Metformin and Nicotinamide Mononucleotide in Aging Mice [J]. ACS Nano，2021，15(3): 4710-4727.
[2]WAGNER A M，KNIPE J M，ORIVE G，et al. Quantum dots in biomedical applications [J]. Acta Biomaterialia，2019，94: 44-63.
[3]TSOI K M，MACPARLAND S A，MA X-Z，et al. Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the liver [J]. Nature Materials，2016，15(11): 1212-1221.
[4]KERMANIZADEH A，POWELL L G，STONE V. A review of hepatic nanotoxicology – summation of recent findings and considerations for the next generation of study designs [J]. Journal of Toxicology and Environmental Health，Part B，2020，23(4): 137-176.
[5]HUNT N J，LOCKWOOD G P，LE COUTEUR F H，et al. Rapid Intestinal Uptake and Targeted Delivery to the Liver Endothelium Using Orally Administered Silver Sulfide Quantum Dots [J]. ACS Nano，2020，14(2): 1492-1507.
[6]HUNT N J，MCCOURT P A G，LE COUTEUR D G，et al. Novel targets for delaying aging: The importance of the liver and advances in drug delivery [J]. Advanced Drug Delivery Reviews，2018，135: 39-49.
[7]HUNT N J，LOCKWOOD G P，KANG S W，et al. The Effects of Metformin on Age-Related Changes in the Liver Sinusoidal Endothelial Cell [J]. The Journals of Gerontology: Series A，2019，75(2): 278-285.
[8]ROSARIO D，BENFEITAS R，BIDKHORI G，et al. Understanding the Representative Gut Microbiota Dysbiosis in Metformin-Treated Type 2 Diabetes Patients Using Genome-Scale Metabolic Modeling [J]. Frontiers in Physiology，2018，9(775).
[9]NIES A T，HOFMANN U，RESCH C，et al. Proton Pump Inhibitors Inhibit Metformin Uptake by Organic Cation Transporters (OCTs) [J]. PLOS ONE，2011，6(7): e22163.
[10]DUJIC T，ZHOU K，DONNELLY L A，et al. Association of Organic Cation Transporter 1 With Intolerance to Metformin in Type 2 Diabetes: A GoDARTS Study [J]. Diabetes，2015，64(5): 1786.
[11]MCCREIGHT L J，BAILEY C J，PEARSON E R. Metformin and the gastrointestinal tract [J]. Diabetologia，2016，59(3): 426-435.