富恒生物|化妝品原料NMN的合成方法和應用研究!。

NMN (Nicotinamide Mononucleotide) 學名為β-煙酰胺單核苷酸,是維生素B3(煙酰胺)的一種衍生物分子量為334.221 g/mol。

NMN的結構可分為α和β兩種異構體,其中隻有β-NMN為天然存在的形式,具有生物活性。


富恒生物NMN原料

【產品名稱】:β-煙酰胺單核苷酸

【英文名稱】:β-Nicotinamide Mononucleotide(NMN)

【化 學 式】:C11H15N2O8P

【CAS 號】:1094-61-7

【產品規格】:99%

【檢測方法】:HPLC

【產品外觀】:白色粉末,無明顯氣味

【溶解性】:可溶於水

NMN本身是人類和生物體內自然生成的物質。

天然的NMN可從多種食物中獲得,NMN在一些常見食物中的含量如下圖所示。

由於在食物中含量較少,人類很難完全通過飲食來滿足自身對於NMN的需求。


含nmn的食物

NMN合成方法

NMN目前的主要生產方法有三種:包括化學合成法,發酵法和生物酶催化法。

化學合成法:化學合成的技術相對比較簡單,成本較其餘兩種方法低很多。

化學法通常需要多步反應,整體產率不高,可以通過後續的分離純化來提高產品的純度。

由於NMN具有α和β兩種構型,化學法無法選擇性合成純的β-NMN,手性純度不高。

化學法過程中產生的雜質為人體內沒有的,是額外的雜質(主要是化學溶劑等等),雖然也是微量的,但是不排除雜質在體內積累,長期對人體可能有害。

發酵法:這個主要代表是日本新興和的技術產品,技術壁壘較高,產量較低,所以價格非常昂貴。

生物酶催化法:這個就是我們通常所說的酶法技術,這個方法是模擬體內NMN的代謝路徑,將體內酶進行體外表達,實現體外酶催化反應,從而生產NMN。

酶法的生產過程與生物體內過程一致,基本無額外雜質產生(純度都在99%以上)。

酶法可進一步分為一步酶法和全酶法。

一步酶法是以化學合成的NR為原料,通過一步酶催化反應合成NMN。

全酶法是以天然提取的核心原料,通過模擬生物體內多步酶催化反應來合成NMN。

全酶法不涉及到化學原料,安全性較高,同時具有較高的技術壁壘。

生物酶催化法是目前比較通行的生產方式,門檻較高,幾個關鍵催化酶價格不菲,約占整個生產過程成本的 80%,但也是兼備了安全與高效的生產方式。

通過全酶法生產的NMN產品,在產品純度,安全性和穩定性上都優於其他生產方法,是市場上各大主流廠家的優先選擇。

NMN應用研究

1. 合成NAD+

2013年,哈佛大學醫學院David Sinclair教授率領的研究團隊通過實驗證明,22個月大的老年小鼠口服NMN一周之後,體內NAD+水平增加,並使線粒體穩態和肌肉功能相關的關鍵生化指標恢復到相當於6個月大小的年輕小鼠狀態,該研究成果發表於Cell期刊上。

2012年,華盛頓大學醫學院發育生物學系Yoshino J博士等人研究發現腹腔註射NMN可以促進小鼠體內NAD生物合成並增強胰島素敏感性或胰島素分泌來改善糖耐量減退,是飲食和年齡誘發的T2D(二型糖尿病)的有效幹預措施。

2. 激活SIRTUINS長壽蛋白

Sirtuins是NAD+依賴的脫乙酰酶蛋白家族,幾乎在所有的細胞功能中都發揮主要的調節作用,影響炎症、細胞生長、晝夜節律、能量代謝、神經元功能和應激抵抗等生理過程。

2019

年,哈佛醫學院遺傳學系Kane A E教授等人研究發現NMN作為NAD+在生物體內合成的重要前體,它提升細胞內NAD+水平後,發揮的很多有益作用(如改善代謝、保護心血管等)都通過激活Sirtuins而實現。

3. 修復DNA損傷

PARPs(poly ADP ribose polymerase)是DNA修復酶,定位在細胞核內,應激條件下可催化DNA的修復。

NMN是生物細胞內PARPs的重要底物。

2017年,哈佛大學醫學院David Sinclair 教授率領的研究團隊發現NAD+修復DNA損傷的機理。

隨著年齡增長,NAD+水平逐漸下降,DNA修復酶PARP1越來越多地被DBC1(乳腺癌缺失因子1)結合形成PARP1 DBC1復合物,該復合物會阻礙PARP1修復受損的DNA。

提高NAD+水平會幹擾PARP1 DBC1復合物形成,從而恢復PARP1的DNA修復活性。

對暴露於輻射的老年小鼠用口服NMN一周後發現DNA 損傷減少。

該研究成果發表於Science期刊上。

4. 促進新陳代謝

2019年,馬裡蘭大學醫學院Nina Klimova教授等人的研究發現,腹腔註射NMN使實驗鼠大腦海馬體中線粒體NAD+水平顯著增加,腦組織的能量分子ATP水平上升,從而提高了機體生物能量代謝。

此外,NMN還可以提高線粒體中抗氧化酶的活性,減少活性氧的產生。

5. 增強血管活力

2018年,哈佛大學醫學院David Sinclair教授率領的研究團隊發現,18個月大的老年小鼠口 服NMN 兩個月,毛細血管的數量和密度恢復到了年輕小鼠水平,靜息時的肌肉灌註和溶解氧含量也增加,並且老年小鼠的運動耐力提升了58%-80%,運動後的血液中乳酸水平下降。

該研究成果發表在Cell期刊上。

6. 控制體重

2017年,新南威爾士大學醫學院Margaret J. Morris教授率領的團隊對NMN體重管理作用 進行了一系列研究,發現對於遺傳性肥胖的小鼠,NMN和運動均能減少肥胖,並且葡萄糖耐受性和線粒體功能改善。

然而,NMN在肝臟脂肪分解代謝(Hadh)和合成代謝(Fasn)上似乎比運動具有更強的效果,可能是因為註射NNM增加體內NAD+水平從而激活Sirtuins蛋白,增加了肝臟脂肪的分解代謝和合成代謝。

7. 促進心臟健康

心臟是人體最重要的器官,維護心臟功能至關重要。

2014 年,新澤西醫學院Yamamoto T博士等人研究表明小鼠腹膜內註射NMN,可以顯著增加心臟中NAD +的水平,並防止缺血期間NAD+的減少。

NMN保護了心臟免受缺血再灌註損傷。

8. 促進大腦健康

神經血管功能障礙可引起早期血管性和神經退行性認知損傷。

糖尿病、中年高血壓、中年肥胖、缺乏體力活動和吸煙等危險因素均與血管性癡呆和阿爾茨海默症有關,維持神經血管功能對預防神經退行性疾病有重要意義。

2019年,俄克拉荷馬大學健康科學中心T arantini S博士等人研究發現腹腔註射NMN對衰老小鼠大腦微血管具有明顯的保護作用,NMN 減輕大腦微血管內皮氧化應激,改善內皮功能並挽救衰老小鼠皮質中的神經血管偶聯(NVC)反應,這可能有助於改善大腦皮質功能。

9. 改善胰島素敏感性

胰島素抵抗(Insulin Resistance IR)是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降,即正常劑量的胰島素產生低於正常生物學效應的一種狀態。

胰島素敏感就是描述胰島素抵抗的程度。

胰島素敏感性越低,單位胰島素的效果越差,分解糖類的程度越低。

2型糖尿病的原因一是胰島素分泌量少;另一是胰島素敏感性低。

2016年,華盛頓大學醫學院Kelly L. Stromsdorfer博士等人的研究發現,肥胖小鼠和老年小鼠脂肪組織中NAD+水平下降,與多器官嚴重的胰島素抵抗有關。

在特定酶失活導致胰島素抵抗的小鼠飲用水中添加NMN飼喂小鼠,可以逆轉胰島素抵抗和降低血漿中的遊離脂肪酸濃度。

10. 延緩衰老症狀

衰老是應激和勞損,損傷和感染,免疫反應衰退,營養失調,代謝障礙等因素積累的結果。

可通過營養補充劑或養成良好的生活習慣減少引起衰老因素的累積,從而延緩衰老。

2016年,華盛頓大學醫學院Shinichiro Imai教授率領的研究團隊對小鼠進行了口服NMN 的長期實驗。

口服12個月NMN的小鼠與不服用NMN正常衰老的小鼠對比發現,口服的NMN很快轉化成組織中的NAD+並有效消除了各種與衰老相關的生理衰退:防止衰老相關的體重增加、提升代謝、增加體力,改善胰島素敏感性和血漿脂肪指標、改善視力、改善免疫功能、防止骨密度下降等等。

並且,NMN無任何毒性和副作用。