科技日報記者 張佳星
【版權聲明】本文由《科技日報》創作，在深圳市騰訊計算機系統有限公司下屬平臺獨家發佈，未經授權，不得轉載。
長生不老藥能買得到了？
日前有媒體以《哈佛『長生不老藥』寧波工廠擬明年IPO，全民增壽20年？
》為題報道香港某企業生產所謂的『哈佛長生不老藥』，並擬於明年在港交所IPO《首次公開募股》，並提到產品能從電商平臺上購買。
『哈佛長生不老藥』究竟是什麼？
它真的能讓人類壽命從60歲回到20歲嗎？
科技日報記者就此進行了調查。
『哈佛長生不老藥』在多種食物中都有
報道中提到一種被稱為β-煙酰胺單核苷酸《NMN》的物質，是『哈佛長生不老藥』的主要成分。
這種物質很早就被發現，並且在蔬菜、真菌、肉類和蝦等的天然食物中廣泛存在《見下表》。
《引自趙娟等的《煙酰胺單核苷酸的研究及應用進展》》
為什麼NMN會被稱為『哈佛長生不老藥』呢？
其實真正發揮抗衰老作用的是一種稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的重要能量代謝物。
這個分子的發現早在110年前，它的功能是作為氧化還原載體，是幾百種重要代謝酶的輔酶，並作為信號分子參與許多重要細胞過程，與能量代謝、糖酵解、甚至DNA復制等活動都息息相關，因此維持 NAD 合成和消耗的自穩態對機體發揮正常功能至關重要。
近年來，NAD 的重要性擴展到衰老以及衰老相關的人類多種重大疾病，包括神經退行性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、代謝綜合症、癌症等，NAD合成受損或NAD消耗加劇導致的NAD水平下降，以及NAD水平過高與這些疾病的發生發展密切相關。
例如在衰老的過程中，NAD輔酶會變少，特別是在神經退行中，急性NAD耗竭更是神經細胞死亡的關鍵執行步驟。
而在動物模型中提高NAD水平可以延緩衰老和神經退行性疾病的進程。
鑒於此，增強NAD水平有望發展成為一種針對神經退行性疾病以及在總體上延緩衰老的新型治療策略。
清華大學藥學院教授王戈林介紹。
如何提高體內NAD水平呢？
既然直接發揮作用的是NAD，為什麼不直接補充NAD呢？
『NAD必須要到細胞中去才能發揮作用，直接補充NAD無法通過細胞膜進入到細胞中。
而NAD 的前體NMN可以通透細胞膜，由細胞內的酶進一步合成NAD』王戈林解釋，維持哺乳細胞內 NAD 水平主要是通過煙酰胺回收路徑 ，這一回收利用路徑是由兩步反應組成:首先由限速酶煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)催化煙酰胺生成煙酰胺單核苷(NMN); NMN再由另外一種NAD煙酰胺單核苷酸腺苷酰轉移酶(NMNAT)催化合成 NAD。
哈佛大學的學者首先發現了以NAD為輔酶的 『Sirtuins』蛋白與長壽相關，其功能受NAD水平調節，並提供證據顯示補充較大劑量的NMN在動物模型中能抵抗多種與衰老相關疾病，使動物在更長時間裡保持健康。
動物實驗有效，人體臨床試驗未果
關於『長生不老藥』的藥效：服用β-煙酰胺單核苷酸一周後，實驗組從相當於人類60歲返回到20歲狀態，且延長壽命30%。
何出此言呢？
科技日報記者查閱了過往的相關論文報道，2016年掀起一輪NMN熱潮的學術期刊報道應該是，發表在《細胞·代謝》上的題為《Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice》的研究，美國華盛頓大學日籍教授今井真一郎研究發現，用NMN喂食實驗鼠，老齡老鼠可燃燒脂肪獲得能量，眼淚量和骨密度以及免疫細胞的數量均有所增加，並無明顯副作用。
其摘要中寫道：煙酰胺單核苷酸《NMN》是一種關鍵的NAD+中間體，在小鼠疾病模型中被證明能促進NAD+的生物合成，改善多種病理狀態。
在這項研究中，我們對正常的周食野生型C57BL/6N小鼠進行了為期12個月的正常衰老期間的NMN給藥。
口服NMN可快速合成組織中的NAD+。
值得注意的是，NMN能有效緩解小鼠年齡相關的生理下降。
NMN無明顯毒副作用，能抑制與年齡相關的體重增加，促進能量代謝，促進體力活動，改善胰島素敏感性和血脂水平，改善眼功能和其他病理生理。
與這些表型一致，NMN阻止關鍵代謝器官中與年齡相關的基因表達變化，增強骨骼肌線粒體氧化代謝和有絲分裂核蛋白失衡。
NMN的這些作用突出了NAD+中間產物作為有效的人類抗衰老幹預措施的預防和治療潛力。
『近年來國際上已經開展了多項類似的相關研究，正在進行NMN和NR《NAD另一種前體》的安全性和有效性驗證的臨床試驗』王戈林解釋，這些研究不僅與衰老相關、還與代謝疾病、神經損傷和退行相關，試圖回答的科學問題是，在生物體內的利用度是多少，安全劑量是多少，是否對疾病有效等相關問題，以期形成嚴格意義上的藥物。
方舟子在《潘石屹吃的『長生仙丹』是什麼東西？
》一文中明確了關鍵之處——『保健品賣的時候都得老老實實聲明該保健品未經FDA批準，不用於治療、預防疾病，否則就會被監管部門追究』
在電商平臺上，報道中轟轟烈烈的『哈佛長生不老藥』也聲稱不是藥物，不具有疾病預防和治療功能。
盡管其網站上展示了FDA頒發的GRAS證書，但這僅僅是對於食品領域的膳食補充劑的安全性認證。
總的來講，吃吃可以，因為一定劑量被證明是安全的，但對人體是不是真有療效，有什麼療效，目前並沒有研究清楚。
從實驗室研究到藥品生產，還有漫漫長路
與膳食補充劑不同，藥品的研發和生產是非常嚴苛、漫長的過程，需要更加明晰的對NAD在體內作用機制的研究，找到正確的藥物靶點。
通過對大量的化合物進行篩選，明確特異作用、無副作用的候選分子，並優化其生產工藝，通過嚴謹的臨床試驗等。
從實驗室的有效驗證到落地為藥品還有很多路要走，經常需要十幾年甚至更漫長的時間。
『除了增加NAD的前體物，還有其它的可行路徑，例如找到促進NAD生物合成酶《例如NAMPT》的激活劑』王戈林補充，『我們首次發現一類神經保護小分子藥物P7C3的作用靶點是NAD合成的限速酶NAMPT。
它們能通過增強NAMPT的活性提高NAD合成。
這類神經保護小分子藥物在多種神經退行動物模型中表現出良好療效，生物利用度好，能夠口服，並通過腦血屏障，活性好，相信NAD合成酶的小分子激活劑會有獨特的應用價值』。
王戈林團隊在此研究基礎上進一步進行了靶向 NAMPT的藥物發現。
通過高通量篩選化學小分子庫，已找到了除P7C3之外有全新化學結構的NAMPT激活劑。
通過小分子藥物的進一步反推，可以幫助相應治療策略的設計和更優小分子的開發。
『目前，我們對NAD生物合成的路徑有了更深入細致的了解，未來找到新的小分子藥物的過程會更加順利。
另外阻止神經退行過程中的NAD降解也是一條可以考慮的路徑』王戈林說，團隊專註於用調節NAD代謝對抗老年神經退行性疾病。
無論是哪種路徑，都必須通過踏實的基礎研究明確人體內的分子機制，將『著眼點』聚焦在特異性靶點上發揮功能，並驗證安全性和有效性。
而長壽的臨床試驗非常復雜，不容易進行，以壽命為終點的試驗研究耗時耗費巨大，需要較大的把握來開啟臨床試驗。
『但神經退行性病變、代謝紊亂等都是衰老的表現形式』王戈林說，這就好比衰老是一個大綜合題，但可以從各個分門別類入手。
來源：科技日報 文中圖片除註明外均來自網絡
編輯：嶽靚
審核：管晶晶