居於非傳染性疾病死因之首的心血管疾病，很大程度上是一種衰老相關疾病[1]。
隨著年齡增長，作為泵血器官的心臟會發生老化，舒張和收縮能力下降，逐漸無法將血液泵到全身，最終導致患者心力衰竭，嚴重影響人們的健康壽命[2]。
因此科學家們越來越關注如何逆轉心臟衰老、維持心臟功能，而作為細胞發電站的線粒體與心臟功能緊密關聯，這讓線粒體靶向抗衰老物質登上了舞臺。
抗衰明星物質NMN領域頂級專家今井真一郎的團隊就於4月13日在美國衰老協會官方期刊《GeroScience》上發表了研究，從代謝層面上展現了線粒體靶向物質NMN和elamipretide《SS-31》的抗心臟衰老作用[3]。
NMN和SS-31的抗心臟衰老作用怎麼看？
心臟衰老，表現為心臟舒縮能力《心功能》的降低，會伴隨蛋白質豐度降低和蛋白質翻譯後修飾的變化[3]。
煙酰胺單核苷酸NMN和SS-31是兩種線粒體靶向抗衰老物質，它們此前已被證明能夠有效恢復老年小鼠的心臟功能[3]。
前者是線粒體能量代謝必需分子NAD+的生物合成前體，主要增強心臟的收縮功能，後者是一種結合線粒體內膜的合成四肽，能夠改善線粒體功能、減少活性氧ROS生成，同時降低促炎症因子水平，主要增強心臟的舒張功能[4-5]。
以往，學者們推測，線粒體靶向抗衰老物質可能通過逆轉蛋白質隨衰老發生的改變來修復年齡相關功能障礙[3]。
所以，觀察治療後蛋白質豐度和翻譯後修飾的變化，或許能成功找尋NMN和SS-31抗心臟衰老的作用靶點。
NMN和SS-31對心臟蛋白質豐度的影響
研究者們將小鼠分成四組，分別是年輕組、老年對照組、NMN治療的老年組和SS-31治療的老年組[3]。
對於單個小鼠，他們沒有發現NMN和SS-31對蛋白質豐度的顯著影響[3]。
但當他們匯總數據，卻發現年輕組和年老組的心臟蛋白質豐度有很大差別，並且經過治療的老年小鼠蛋白質豐度改變，更接近年輕小鼠，這意味著NMN和SS-31治療確實會促使心臟年輕化[3]。
圖註：紅色是年輕組，綠色是老年組，差別很大；藍色的老+SS-31組和黑色的老+NMN組向年輕組靠近
於是他們進一步對表現出豐度差異的蛋白進行分析。
首先對比年輕小鼠和老年小鼠，他們發現受衰老影響尤為顯著的是線粒體蛋白豐度，包括線粒體信號轉導通路、產生能量的氧化磷酸化通路中的相關蛋白，以及線粒體中與能量代謝有關的SIRT信號轉導通路相關蛋白。
另外，直接介導心肌收縮的必需蛋白肌鈣蛋白和原肌球蛋白，也明顯受到衰老影響。
這些都和心功能緊密相關[3]。
其次，研究者們考慮NMN和SS-31治療的影響時發現，經過治療的老年小鼠，其蛋白質豐度似乎和年輕組並不一致，但都表現出隨衰老失活通路的恢復，比如體內能量產生的主要途徑——三羧酸循環的蛋白質豐度確實很大程度上恢復了，讓老年小鼠更年輕[3]。
這意味著NMN和SS-31對心臟衰老導致的能量代謝變化尤為有效[3]。
那他們是怎麼做到的呢？
可能是因為它們能對抗衰老導致的線粒體功能障礙，從而避免其釋放活性氧引起細胞氧化應激，損害蛋白質、DNA等[3]。
NMN能夠轉化成NAD+，提高體內NAD+水平，激活需要消耗NAD+的DNA修復酶PARP，處理DNA突變累積從而避免線粒體功能失調[4]。
而SS-31也能夠穩定線粒體內膜上的心磷脂，改善線粒體氧化呼吸鏈《產生能量的過程》中的復合物活性，減少造成損傷的活性氧ROS生成，從而改善線粒體狀態[5]。
到這裡似乎已經得出結論？
但科學家們沒有止步於此，他們還想確定具體是哪些蛋白的豐度影響了心功能。
於是他們繼續對存在豐度差異的具體蛋白進行鑒定，發現和心臟舒張功能有關的蛋白有28種，基本都是正相關。
隻有次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶1《HPRT，在合成DNA、RNA的基本單位嘌呤核苷酸中發揮作用》與心臟舒張能力呈強烈的負相關[6]。
令人驚訝的是，研究者們沒有發現存在豐度差異的任何一種蛋白與心臟收縮功能有關[3]。
衰老和藥物治療影響心臟的乙酰化狀態
對蛋白質豐度的探索告一段落，接下來研究者們將目光投向了衰老過程中，蛋白質翻譯後修飾發生的變化，並且目標明確地選擇了最常見、和心臟最相關的蛋白質翻譯後修飾——乙酰化修飾[3]。
乙酰化修飾可能出現兩種變化，一是由於線粒體蛋白的乙酰化會隨年齡增長而增加，導致線粒體功能失調，而心臟的線粒體含量又很高，所以在心功能下降的同時，整個心臟可能會出現高乙酰化累積；二是衰老過程中會出現特定殘基正常乙酰化的缺失，導致無法發揮正常功能[3]。
研究者們富集了心臟中的乙酰化多肽《可以簡單理解為用於組成蛋白質的小單位》，年輕組和老年組心臟蛋白的乙酰化狀態依然存在差異，但沒有蛋白質豐度那麼明顯。
同時，NMN治療下的老年小鼠，乙酰化狀態更『年輕』，SS-31治療的老年小鼠卻和年輕小鼠差別更大了[3]。
圖註：紅色的年輕組和綠色的老年組存在差異，但比蛋白質豐度的差異小，老+SS-31組背離年輕組移動
接著他們同樣進一步探究這種乙酰化狀態的改變能夠具體到哪些蛋白。
他們對在衰老中發生了顯著修飾差異的501個乙酰化位點進行分析，結果發現SS-31對老年小鼠乙酰化狀態沒有明顯改變。
而使用NMN治療的老年小鼠，很多與線粒體能量代謝相關的重要蛋白乙酰化作用顯著增加，顯然不符合預期路線：NMN提高體內的NAD+水平、激活SIRT蛋白《尤其是SIRT3和SIRT5活性》，進而減少衰老導致的高乙酰化，去對抗線粒體衰老[3]。
但是很遺憾，在本實驗中，就算是敲除了SIRT3的小鼠心臟中，也沒能檢測到總的SIRT蛋白活性改變，而且NMN治療後的老年小鼠線粒體能量代謝相關蛋白的乙酰化顯著增加[3]。
這可能是由於總SIRT蛋白活性中SIRT3的占比太少，也可能存在之前沒有發現的機制，比如NMN可能恢復了這些蛋白在衰老過程中產生的乙酰化缺失，具體還需要科學家們進一步探究[3]。
最後，研究者們再一次聯系心臟舒縮能力，發現了14個和心臟舒張能力相關的乙酰化位點，並且基本都表現為負相關。
同時也發現兩個和心臟收縮能力相關的位點[3]。
這意味著，衰老期間收縮能力的變化，可能是通過心臟蛋白的乙酰化狀態來進行調節的[3]。
心臟年輕化還需努力
總之，這項研究中，科學家們以一種直觀的方式，為我們展現了NMN和SS-31兩種藥物對抗心臟衰老的作用，為它們兩藥聯用《畢竟一個增強心臟收縮能力，另一個增強舒張能力，很配的樣子》提供了更深入的理論支持，並且為我們確定了更多逆轉心臟衰老的蛋白質靶點，讓研究的方向變得更加廣闊、清晰。
但是從實驗到臨床，還有挺長一段路要走。
比如沒能檢測到的SIRT蛋白活性變化，又比如實驗中NMN的使用劑量大約是NMN膳食補劑的50倍[3]！真是令人驚訝的數字……
筆者為他們加油，也希望逆轉心臟衰老能在未來惠及千家萬戶！
—— TIMEPIE ——
這裡是隻做最硬核續命學研究的時光派，專註『長壽科技』科普。
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