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我們在追求長生的道路上，從來就不缺仙丹妙藥的推波助瀾。
然而，縱使接二連三的『抗衰藥』、『不老藥』問世，仍然未能撼動元老級抗衰補劑——NMN的地位。
那麼在新的一季中，我們的長壽將軍NMN又給我們帶來了哪些抗衰新研究呢？
快來隨派派一起進行盤點和了解吧！
雖然NMN已在動物身上得到充分抗衰證明，但人體的臨床研究卻少之又少。
為彌補臨床相關空缺，這不，日本研究團隊於上月的實驗發現，長期口服NMN補劑可有效改善中年人的動脈硬化情況，文章發表於《Nature》子刊[1]。
研究人員召集了36名35-49歲的健康中年人士，讓他們每天進行兩次《每次125 mg》NMN膠囊的口服攝入，持續12周後，受試者體內的新陳代謝能力均得到有效提高，並且脈搏波速顯著降低，證明NMN具有減輕動脈硬化方面的潛力[1]。
此外，不論是男性還是女性，均未出現任何不良事件，由此看來，每日250 mg NMN的攝入是足夠安全有效的。
這不禁讓小編想起今年五月另一日本團隊的研究，他們通過統計老年人連續12個月口服250 mg NMN後的生理功能，發現中老年男性的肌肉功能得到有效提高，NMN同時還具有預防衰老相關的肌肉功能障礙的潛力[2]。
針對日本人而言，每日250 mg NMN的攝入是一個相當有效的服用計量，那麼對於身為亞洲同胞的我們，或許也可以作為一個有力參考。
多年來，為了提高NAD+的產生，諸多科研團隊可謂在NMN等前體物質的研究上費盡十八般武藝，然而除了補充NMN可以促進NAD+的合成外，激活NAMPT酶也能達到同樣的效果[3]。
八月初，曼徹斯特大學專研藥物合成的Butterworth小組，開發出了一種不含吡啶基團《易受到氧化》的NAMPT活化劑，可提高對NAMPT酶的激發活性，實現NMN對NAD+合成的成倍增加，該結論發表在藥學頂刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上[4]。
研究團隊通過對比參考結構清晰的NAMPT抑制劑，發現NAMPT活化劑上存在一個易發生氧化作用的『小小內鬼』——吡啶基官能團。
對該官能團進行活化後，觀察到其中的Asp219、Ser241和Arg311區域可與氫鍵直接發生相互作用，從而抑制NAMPT活化劑對NAMPT酶的激活作用，NAD+的產生因而減少[4]。
圖：NAMPT上與氫鍵發生相互作用的過程
於是研究人員『痛下殺手』，果斷將『內鬼』狠狠鏟除。
失去了吡啶基官能團的NAMPT活化劑如同掙脫枷鎖，對NAMPT酶的激活能力得到顯著增強，NMN合成NAD+的含量較先前相比，提高了2.47倍之多[4]！
No.1
逆轉皮膚衰老
隨年齡的增長，我們的身體由於受到氧化損傷，而最先出現衰老跡象的部位就是——皮膚。
武漢大學團隊於醫學類雜志《Int Immunopharmacol》發文，稱NMN可以改善炎症引起的皮膚免疫和代謝功能失調等問題，並逆轉局部皮膚衰老[5]。
炎症誘導小鼠在進行為期兩周的5% NMN治療後，研究團隊發現NMN可通過合成NAD+，提高線粒體產能效率，增加皮膚屏障基因的表達和抗氧化酶相關蛋白質的合成，從而有效去除衰老皮膚細胞中的ROS[5]。
此外，NMN還被發現可直接抑制促炎信號因子TNF-α和IFN-γ的表達，並阻斷ROS引起的炎症通路《JAK2/STAT5》的激活[5]。
圖：NMN有效緩解小鼠皮膚衰老《左：對照組；中：衰老組；右：NMN治療組》
NMN雙管齊下，在提高皮膚細胞內源性抗氧化水平的同時，又實現對細胞炎性的根源性降低，成功維持了皮膚細胞的健康壽命。
湊巧的是，文章發出後兩天，美國東北大學也不甘落後，在分子生物學權威一區雜志《Molecular Metabolism》上發文，發現提高NAD+含量可促進表皮幹細胞的發育，減少細胞炎症，並逆轉衰老引起的表皮細胞分化、增殖減少和傷口愈合緩慢問題[6]。
研究團隊對Pgc-1α《調節機體代謝》因子缺失的老年小鼠進行NAD+前體的塗抹，持續21天後，通過對基因和蛋白組的測定，發現NAD+作為DNA修復酶的底物，可降低表皮細胞中DNA受損的風險，從而維持端粒長度[6]。
圖：老年小鼠和年輕小鼠受傷皮膚經NAD+前體作用後的可視化圖片
並且NAD+含量的升高還可促進Pgc-1α的表達，致使代謝能力提高，有效降低了衰老相關p53和p21信號通路的傳導，促進表皮幹細胞的生長發育。
衰老細胞這時看清局勢連忙求饒，但仍抵不過幹細胞追求青春的決心，衰老標志物被清除，衰老表皮成功恢復到年輕狀態[6]。
No.2
恢復腸道青春
除了表觀皮膚上顯示出的明顯歲月痕跡外，腸道，作為機體最大的消化吸收器官，也因年份久遠而不可避免地發生代謝和消化功能衰退等問題[7]。
此時，江西省科學院聯合中科院於《Food&Function》重磅發文，發現NMN可以改善線粒體氧化應激效應從而延緩腸道細胞衰老[8]。
研究團隊對16月齡小鼠《相當於人類的45-60歲》進行為期4個月的500 μM NMN飼喂後，分離取得小鼠的腸道組織和細胞，分析發現腸道組織內NAD+含量的增加使小腸黏膜的結構得到改善[8]。
圖：NMN逆轉腸道衰老
此外，NMN還顯著上調了長壽相關蛋白《SIRT3、SIRT6》、抗氧化酶相關基因《SOD2》、抗氧化相關通路《Nrf2》和腸道屏障相關基因《occludin,claudin-1》的表達，因此適當調節了衰老腸道細胞內的氧化損傷效應和屏障功能，降低腸壁對有害分子的通透性和吸收率[8]。
綜合來看，NMN抗炎、抗衰、抗氧化，真可謂皮膚和腸道衰老的一大克星，『俱往矣，數抗衰物質，還看NMN』！
時光派點評
從人體的器官、促進NAD+產生的激活劑問世，到人體臨床的應用，新一季度NMN相關研究的探訪就告一段落了，自2013年NMN被大衛·辛克萊發現可有效延長小鼠壽命以來，近十年有關NMN逆轉並維護我們機體內各細胞、組織、器官健康長壽的研究可謂層出不窮。
但派派相信，NMN及其相關激活劑的抗衰效用遠不於此，期待在下一季度中，國內外各路學界大牛們能為我們帶來更多的新興抗衰研究！
參考文獻
[1]Takeshi K，Sachi Uehata，Noe N，et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized，double-blind，placebo-controlled trial，PREPRINT (Version 1) available at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1802944/v1
[2]Igarashi，M.，Nakagawa-Nagahama，Y.，Miura，M.，Kashiwabara，K.，Yaku，K.，Sawada，M.，Sekine，R.，Fukamizu，Y.，Sato，T.，Sakurai，T.，Sato，J.，Ino，K.，Kubota，N.，Nakagawa，T.，Kadowaki，T.，& Yamauchi，T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging，8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z
[3]Nadeeshani，H.，Li，J.，Ying，T.，Zhang，B.，& Lu，J. (2022). Nicotinamide mononucleotide (NMN) as an anti-aging health product – Promises and safety concerns. Journal of Advanced Research，37，267–278. https://doi.org/10.1016/j.jare.2021.08.003
[4]Tang，S.，Garzon Sanz，M.，Smith，O.，Krämer，A.，Egbase，D.，Caton，P. W.，Knapp，S.，& Butterworth，S. (2022). Chemistry-led investigations into the mode of action of NAMPT activators，resulting in the discovery of non-pyridyl class NAMPT activators. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.016
[5]Gao，J. F.，Tang，L.，Luo，F.，Zhang，Y. Y.，Chen，L.，Ding，H.，& Meng，Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology，109，108812. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108812
[6]Wong，W.，Crane，E. D.，Zhang，H.，Li，J.，Day，T. A.，Green，A. E.，Menzies，K. J.，& Crane，J. D. (2022). Pgc-1α controls epidermal stem cell fate and skin repair by sustaining NAD+ homeostasis during aging. Molecular Metabolism，101575. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101575
[7]Untersmayr，E.，Brandt，A.，Koidl，L.，& Bergheim，I. (2022). The Intestinal Barrier Dysfunction as Driving Factor of Inflammaging. Nutrients，14(5)，949. https://doi.org/10.3390/nu14050949
[8]Ru，M.，Wang，W.，Zhai，Z.，Wang，R.，Li，Y.，Liang，J.，Kothari，D.，Niu，K.，& Wu，X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function，13(14)，7507–7519. https://doi.org/10.1039/d2fo00525e
