從2019年年底,到2022年年底,阿爾法、貝塔、伽馬……奧密克戎,新冠病毒在不斷變異,讓人們高度重視這個看不見的敵人。
如今伴隨『二十條』的出現,全國各地紛紛出臺新政策,對新冠肺炎疫情防控措施進行調整,涉及核酸檢測、出行、購藥等多方面,采取更為科學精準的防控手段,逐步恢復生產生活秩序。
但這也意味著,我們將與新冠近距離接觸。
盡管目前新冠病毒毒性下降,已經不會對人體構成很大威脅,但它依然是困擾人類的一大難題,大量科學家前仆後繼,使盡渾身解數來研究這一病毒。
最近有國內外不少的科學家們發現NAD+似乎能夠提高人體的免疫力,並在動物以及人體臨床實驗中得到驗證。
本文將從三個方面梳理NMN對提高免疫力的作用。
1. 初步的研究
1.1 炎症會消耗大量NAD+,補充NAD+或許是治療新冠的新手段
最新的研究成果發現,新型冠狀病毒病症嚴重程度也許是與人體中的NAD+消耗有關[1]。
伊朗的伊斯法罕醫科大學研究發現,新型冠狀病毒會導致肺部細胞生成大量的活性氧,從而造成DNA損傷。
然而肺部細胞修復需要大量的DNA修復酶PARP-1。
PARP-1的生成會導致人體中NAD+大量消耗,引起三磷酸腺苷短缺,從而細胞供養養分不足而死亡,加劇炎症產生。
補充NAD+的前體NMN被認為或許可以作為全新可行的降低炎症,治療新冠的新手段。
圖1: 參與新型冠狀的發病機制的四條主要途徑。
1.2 NAD+可有效的抑制新型冠狀病毒
目前的研究表明,新型冠狀病毒在進入人體後,體內的先天免疫會激活,從而保護機體本身,最為關鍵的部分是大范圍的PARPs轉錄。
PARPs的作用可以有效的抑制病毒復制能力,但是這需要消耗大量的NAD+來生成PARPs。
額外的補充NAD+可以直接到幫助機體快速的進入先天免疫系統,加快抑制新型冠狀病毒的復制。
圖2: 新型冠狀病毒在體外和體內對NAD基因組的調節失調[2]
1.3 建議老年人群額外補充NMN預防新型冠狀病毒
2020年5月哈佛醫學院Amber L. Mueller發表論文指出,提高人體中NAD+水平或許可以抑制新型冠狀病毒的感染。
其研究結果表明,低水平的NAD+會增加新型冠狀病毒的感染風險。
同樣也提出,額外補充NAD +前體,如NMN和NR,COVID-19可能是治療新型冠狀病毒方法,尤其是在老年人群。
圖3: 增加 COVID-19 易感性的與年齡相關的變化[3]
1.4 NAD+和SIRT1可能是預防新型冠狀病毒攻擊的關鍵物質
南非學者R.Miller對NAD和SIRT1激活劑作為新型冠狀病毒治療的進行研究得出:NAD+缺乏會損害SIRT1功能。
SIRT1在肥胖相關的代謝疾病、癌症、老化、細胞衰老、心臟老化和壓力、朊病毒介導的神經變性、對環境壓力的炎症信號反應、大腦、脊髓和背根神經節的胚胎發育以及胎盤細胞存活中都發揮著關鍵作用。
SIRT1對新型冠狀病毒抑制ADAM17的表達。
ADAM17是一種蛋白酶編碼基因。
ADAM17提供了TNF-α 和IL-6的細胞因子受體被蛋白水解切割發揮活性的功能。
SIRT1降低導致無法正常抑制ADAM17表達,從而TNF-α 和IL-6激增。
造成COVID-19可能會出現不受控制的過度炎症反應。
鑒於上述情況,SIRT1的激活可能是預防炎症反應的關鍵因素,並且可能是成功防禦新型冠狀病毒攻擊所必需物質。
低NAD+水平易感染患者群體無法確保充分SIRT1,因此導致無法控制新型冠狀病毒復制並減少體內的炎性細胞因子表達。
01
總結
通過以上研究可以得出,NAD+可以抑制新型冠狀病毒患者體內出現細胞因子風暴,幫助機體快速進入先天免疫系統抵抗病毒,給予細胞能量,減少細胞死亡。
但是其理論並無任何驗證。
2. 從研究到現實
2.1 NAD+可治療新冠並發症的腎損傷
患有新型冠狀病毒的患者普遍會出現急性腎損傷,並會增加發病率和死亡率。
哈佛醫學院的研究團隊指出,患有急性腎損傷的新型冠狀病毒患者,尿液中的NAD+代謝物明顯低於未發生急性腎損傷的新型冠狀病毒患者。
研究人員提出,通過補充NAD+前體《NMN/NR》或許是解決新型冠狀病毒並發症急性腎損傷的治療方法。
圖4: 波士頓危重病人和伯明翰普通醫院人群中的COVID-19患者的尿液代謝組特征區分AKI的情況的人群[4]。
2.2 NMN成功治愈新型冠狀病毒患者
美國雪松西奈醫療中心以NMN作為主藥劑,同時添加甜菜堿、硫酸鋅和氯化鈉共同使用。
研究結果表明,此NMN雞尾酒療法可以有效改善新型冠狀病毒而引起的細胞因子風暴。
這名患者通過NMN雞尾酒療法後,在第2天就出現體溫明顯下降;第5-7天多種臨床症狀得到改善,個體狀態逐漸恢復;第13天病毒檢測呈陰性,胸腔X光檢測與常人一致。
此研究因出現在2020年初,以至於讓科學家意識到NMN對新型冠狀病毒的有效性。
隨後越來越多對新型冠狀病毒的理論研究和實驗證據。
圖5: 7-23天肺部無變化;並無復發現象[5]
2.3 NMN物質進入新型冠狀病毒的臨床
在2021年初,瑞士皇家理工學院開展了全球首個以NMN為主導的大型人體臨床研究3期。
這項研究招募了304名新型冠狀病毒患者,結果顯示在NMN治療後新冠患者提高了恢復速度,並且在恢復後炎症指數、血糖等各種代謝指標明顯高於健康人群。
這項大型的人體研究可以充分證明NMN對新冠的治療而成為潛在藥物。
或許進一步的加強臨床數據即可引發NMN成為治療新冠的藥物[6]。
圖6:第三階段臨床試驗中COVID-19患者症狀的影響
02
總結:
以上的三項人體臨床研究證實了NMN可以加速新冠患者的康復、治療,同時可以治療新冠的並發症。
為治療新冠病毒開創了新型的治療方式。
更多的探索
3.1 NMN減少DNA損傷而預防新冠
近日,中國北京生科所的研究團隊發表稱,NMN可以抑制新冠病毒的感染。
研究結果表明,NMN通過減少DNA損傷來阻止血管緊張素轉化酶2受體的積累,從而降低新冠感染的風險。
其研究結果也證實,老年人群會成為易感染人群。
其原因是老年人群體內的NMN水平降低,從而導致無法減少DNA損傷/修復DNA[7]。
3.2 提高NAD+水平有助於新冠患者的心血管疾病並發症
2021年《Nature》子刊上發表的一篇Covid-19與並發症的文章。
文章指出高血壓、心血管疾病、糖尿病和肥胖症的人群都是感染新冠的高危人群。
然而低水平的NAD+會誘導COVID-19 相關的合並症的出現。
然而研究結果表明,在高危人群中使用NAD+增強劑可以有效的降低患新冠的風險。
但是在感染期間,NAD+不能完全恢復身體的狀態。
因此,NAD+對預防COVID-19是有效的,但是對於治療新冠需要進一步研究證實[8]。
3.3 提高NAD+水平能預防新冠
哈佛醫學院發表了一篇對NAD+與新冠病毒的綜述文章。
文章指出患有糖尿病、心血管疾病的老年患者的NAD+濃度較低,這可能是老年人群容易得新冠重症的原因。
新冠的感染會進一步的消耗體內的NAD+含量,因此可將NAD+前體《NMN或NR》作為抗病毒感染、抗炎的一種補充劑。
新冠病毒可以通過激活核因子卡帕B《NF-κB》和含NOD、LRR和Pyrin域的蛋白3《NLRP3》炎症體來過度激活免疫系統,可能導致致命的細胞因子風暴。
NAD+可能抵消這些生理過程。
圖7: 新冠感染和NAD+對NLRP3炎症體的調節。
03
總結:
這些文章是基於前面臨床等人體研究進行進一步的擴展,從更深入的機理來探討NAD+與新冠的關系以及並發症。
科學家發現NAD+不僅抗炎治療新冠,還能預防老年人群對新冠的感染,而預防才是如今的重點。
參考文獻
[1] R. Kumar Mohapatra et al.,『The Molecular Story of COVID-19; NAD+ Depletion Addresses All Questions in this Infection,』 Artic. J. Med. Virol.,vol. 93,no. 9,pp. 5295–5309,2020.
[2] C. D. Heer et al.,『Coronavirus infection and PARP expression dysregulate the NAD metabolome: An actionable component of innate immunity,』 J. Biol. Chem.,vol. 295,no. 52,pp. 17986–17996,2020.
[3] Amber L. Mueller,Maeve S.McNamara,and David A. Sinclair,『Why does COVID-19 disproportionately affect older people?
,』 Aging (Albany. NY).,vol. 12,no. 10,pp. 9959–9981,2020.
[4] N. H. Raines et al.,『Nicotinamide Adenine Dinucleotide Biosynthetic Impairment and Urinary Metabolomic Alterations Observed in Hospitalized Adults With COVID-19–Related Acute Kidney Injury,』 Kidney Int. Reports,vol. 6,no. 12,pp. 3002–3013,2021.
[5] D. M. S. R. M. P.Bayya Reddy,『Pr ep rin t n ot pe er r ev Pr ep rin t n ot pe er ed,』 Int. J. Innov. Eng. Manag. Res.,pp. 776–791,2013.
[6] O. Altay et al.,『Combined Metabolic Activators Accelerates Recovery in Mild-to-Moderate COVID-19,』 Adv. Sci.,vol. 8,no. 17,2021.
[7] R. Jin et al.,『DNA damage contributes to age-associated differences in SARS-CoV-2 infection,』 Aging Cell,2022.
[8] T. Matsuyama,S. K. Yoshinaga,K. Shibue,and T. W. Mak,『Comorbidity-associated glutamine deficiency is a predisposition to severe COVID-19,』 Cell Death Differ.,vol. 28,no. 12,pp. 3199–3213,2021.
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