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自然殺傷細胞《NK》作為一類免疫細胞，隨機體衰老進程加快，其在我們體內進行腫瘤細胞和衰老細胞的清除能力大幅下降[1]。
為繼續維持NK細胞的細胞活性，參與細胞代謝和信號轉導的重要樞紐——煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，因此成為重點懷疑對象。
近日，山東大學聯合齊魯醫院於肝病頂級刊物《Hepatology》發文，發現外源性NAD+不僅可有效激活NK細胞並維持細胞穩態，還能提高NK細胞的抗腫瘤活性[2]。
然而NAD+是通過什麼途徑激活NK細胞的？
又是如何輔助增強NK細胞的抗腫瘤能力呢？
NK細胞撥雲見日，背後之物果然是你《NAD+》
為確認激活NK細胞的背後之物究竟是否為NAD+，研究人員對小鼠脾臟進行促炎細胞因子IL-15的腹腔註射，誘導小鼠體內多器官炎症和細胞毒性，在誘發炎性衰老、激活NK細胞的同時，進行NAD+相關基因組富集分析。
研究發現，有4個NAD+代謝相關基因和兩個合成NAD+的關鍵酶《Nampt和Nmrk1/2》的表達均顯著上調，表現出對NK細胞激活過程的強烈反饋[2]，看來猜測的沒錯，一直在NK細胞背後默默維持其健康活性的功臣——就是NAD+！
NAD+不止激活，還具強效保護
在添加外源性NAD+誘導激活的NK細胞中，發現抑制細胞增殖發育的幹擾蛋白IFN-γ、TNFα和穿孔素含量顯著提高，看來添加的NAD+就像是給予NK細胞的多件有力武器，大大增加NK細胞對炎性細胞的清除強度。
除此之外，還發現加強後的NK細胞的增殖能力和活力也得到顯著提高，且凋亡率下降。
NAD+不愧為NK細胞背後最堅實的後盾，不僅能誘導刺激NK細胞進行清除工作，還能維護細胞功能和內部穩態。
圖註：NAD+處理增加NK細胞穩態
補救合成，才是維持細胞代謝和線粒體穩態的關鍵
NAD+的合成分為三種不同途徑：從頭合成、Preiss-Handler途徑和補救合成途徑。
通過對NK細胞進行為期16小時的饑餓處理後，發現給予NMN《NAD+的前體物質》能夠通過補救合成途徑，有效提升NAD+含量[2]。
研究人員進而在含有碎片化受損線粒體的NK細胞中，探究補充NMN的作用機制，發現NK細胞中編碼線粒體電子傳遞復合物(ETC)蛋白的基因表達顯著上調。
看來補救合成途徑通過改善受損線粒體的電子傳遞體系，提高ATP合成能力，進而維持NK細胞的線粒體穩態和細胞代謝水平[3]。
圖註：NAD+可改善NK細胞的線粒體穩態和能量代謝
伴隨衰老細胞的增多，我們的體內也會因炎症上調和免疫功能下降，導致正常細胞發生復制錯誤，從而誘導腫瘤細胞的出現[4]。
為後續能夠有效清除腫瘤細胞，NK細胞派出腫瘤細胞的復制部隊——TINKs《腫瘤浸潤NK細胞》提前試水。
研究人員對TINKs進行轉錄分析，發現與NAD+代謝相關的基因在TINKs細胞中呈負富集狀態，看來在遭受腫瘤脅迫影響時，TINKs細胞中NAD+的合成途徑受到顯著抑制[2]。
腫瘤細胞是否與衰老細胞相似，也可以通過NMN的補充提高NK細胞的清除效率呢？
於是對患有肝癌的小鼠模型和黑色素瘤小鼠模型中共同進行外源NMN補充，發現線粒體電子傳遞鏈和線粒體膜的最大殺手——ROS含量大幅降低，導致線粒體的代謝和合成途徑得到顯著提高，NK細胞活性隨之增強，極大地提高對腫瘤的抵抗能力[2]。
圖註：補充NMN可增強NK細胞的抗腫瘤活性
看來NK細胞活性確實在NMN的推動下，將後盾NAD+化為長矛，通過和清除炎性衰老細胞同樣的方式，有力地抑制住了腫瘤的生長。
時光派點評
NK細胞自數十年前發現以來，其對衰亡細胞或腫瘤細胞的清除機制一直不為人知，此次通過模式生物和人體腫瘤細胞的實驗，真正探明NK細胞沖鋒陷陣英勇殺瘤的背後功臣——NAD+和其前體物質NMN。
然而NAD+的致癌/治癌效果一直為業界所爭議，時光派會後續為您進行NAD+對癌症治療多方效果的綜合調研，與您共同討論NAD+的致癌/治癌成效。
本文發表於《Hepatology》，題目為《NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti-tumor immunity》。
通訊作者為山東大學副教授Xiaohong Liang和齊魯醫院主治醫師Li Tao，第一作者為Xiaowei Guo。
本研究由國家重點研發計劃項目(2018YFE0126500)、國家重點研發計劃項目(2021YFC2300603)、國家自然科學基金資助項目《82171805、81970508、818300178、81874178)、山東大學多學科青年學者研究與創新團隊項目《2020QNQT001)、泰山獎學金(tspd20181201)和山東自然科學重點基礎研究項目(2020zd12)共同支持。
原文閱讀
[1] Campbell，K. S.，& Hasegawa，J. (2013). Natural killer cell biology: An update and future directions. Journal of Allergy and Clinical Immunology，132(3)，536–544. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.07.006
[2] Guo，X.，Tan，S.，Wang，T.，Sun，R.，Li，S.，Tian，P.，Li，M.，Wang，Y.，Zhang，Y.，Yan，Y.，Dong，Z.，Yan，L.，Yue，X.，Wu，Z.，Li，C.，Yamagata，K.，Gao，L.，Ma，C.，Li，T.，& Liang，X. (2022). NAD + salvage governs mitochondrial metabolism invigorating NK cell anti‐tumor immunity. Hepatology. https://doi.org/10.1002/hep.32658
[3] Ip，W. K. E.，Hoshi，N.，Shouval，D. S.，Snapper，S.，& Medzhitov，R. (2017). Anti-inflammatory effect of IL-10 mediated by metabolic reprogramming of macrophages. Science，356(6337)，513–519. https://doi.org/10.1126/science.aal3535
