故事大綱
維生素B3是個大家族，幾十年來人們都隻關注家族中的兩兄弟。 B3是他們的姓，大哥名煙酸《niacin，nicotinic acid，或簡稱NA》，二弟名煙酰胺《nicotinamide或簡稱NAM》。大哥脾氣比較暴躁但其實性格善良，一不小心煙酸可以『氣』到你面紅耳赤。年輕的煙酸已鋒芒畢露，上世紀50年代已經受到加拿大的老郎中《Abram Hoffer》賞識，一道聲名大噪。老郎中把煙酸介紹給美國著名的Mayo Clinic,之後Mayo Clinic不到一年就搞了個臨床試驗證明煙酸可以降低LDL低密度膽固醇，就這樣煙酸成為治療心血管病的一線藥，直到他汀類藥物面世。 多年來老郎中還用煙酸治療了數千名精神分裂患者。 但可惜煙酸總帶有那一絲絲危險氣質，不受大眾喜愛，煙酸《也包括老郎中》慢慢便被大眾遺忘了。 [1]
二弟煙酰胺，是B3家族中平庸的一員，中規中矩，但性格比較平易近人，所以比較受歡迎，現在B族維生素中，煙酰胺都是代表B3家族出場的，多維中也以煙酰胺為主，很少用到煙酸的。煙酰胺也受女孩歡迎，這個下文自有分曉。
近年來大家突然發現原來忽略了B3家族的兩個小弟，三弟名NR,就用洋名算了，反正NR是被美國公司《ChromaDex》領養還拿了專利。NR出身和家底比較好，已經獲得不少知名大學教授的賞識，又有不少研究的背書，而且很多還是人類臨床研究，NR在國外是抗衰老的第一先鋒。
小弟是NMM,從出身開始就帶有點江湖氣，一直不屑於三哥獨攬抗衰老的正統地位，NMN近年同樣以抗衰老的名號行走江湖，最近還是炙手可熱的網紅，出場費幾千起步。暫時NMN雖然沒有人類臨床證明其效果，但他總有一大群鐵粉，願意為他背書。當中最大忠粉是哈佛大學的抗衰老大牛David Sinclair。
傳統營養學一直都隻把B3家族視為防止糙皮病《pellagra》的營養素而已，所以根據中國營養學會的建議攝入量，[54] 成人每天15mg就足夠，UL上限，煙酸隻有35mg，大眾喜愛的煙酰胺也就310mg一天。但這一篇不談這些，這篇介紹的是B3家族在抗衰老和相關代謝性疾病中的作用。
回答B3家族成員能否達到抗衰老和治療有關疾病，有幾步需要走完：
1 首先鼠輩打頭陣，先在鼠輩試驗證明安全並有效；
2 人類臨床首先找幾個『敢死隊』，人不能多，出問題也就這幾個，先證明人吃完不會死，不死的話有沒有重大健康風險，這是人類安全試驗；
3 然後就看這幾位兄弟，人類口服或其他途徑能否被吸收，吸收後能不能增加血液中的NAD+
4 人血液中的NAD+增加了，能不能到達不同器官、肌肉組織等，也提高這些細胞的NAD+；
5 最後才是關鍵，能不能改善人類因衰老帶來的不同健康問題，這才是終極目標《end point》
NAD+和B3四兄弟
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD》在線粒體中的作用在生物課的課本有介紹，這裡隻作簡介。NAD+在細胞線粒體中氧化磷酸化，產生能量ATP的過程《redox》中扮演重要角色，當我們進食，例如碳水化合物會被代謝為葡萄糖，成為細胞產生能量ATP的原材料。 當中糖酵解隻產生小量ATP,但同時產生的丙酮酸氧化脫羧的產物乙酰輔酶A，可以在線粒體中通過三羧酸循環產生更多的ATP,而NAD+是在氧化還原反應中電子傳遞的輔酶，所以沒有NAD+就沒有ATP。
NAD+水平下降，ATP也會減少，肌肉細胞缺乏ATP就會肌肉無力，力不從心；心臟細胞缺乏ATP最終可能導致心力衰竭，人體不同器官的ATP減少是老化的表現。 研究的確發現當動物老化的時候，NAD+水平會下降，而高水平的NAD+跟健康和長壽有很大的關系，所以近年流行補充NAD+的前體，作為抗衰老和減少炎症和自由基的手段。[2]
NAD+的前體包括色氨酸，和更重要的維生素B3家族中4種不同衍生物：煙酸、煙酰胺、煙酰胺核苷(NR)和煙酰胺單核苷酸(NMN)。NAD+的合成途徑有3個[3]：
1 Preiss-Handler路徑，從飲食或補劑的煙酸開始，經過煙酸磷酸核糖基轉移酶《NAPRT》催化合成煙酸單核苷酸，再經經過NMNATI1-3的酶促反應，變成煙酸腺嘌呤二核苷酸《NAAD》，最後產生NAD+。
2 從頭合成路徑《De Novo Biosynthesis》又叫犬尿氨酸(Kynurenine)途徑。從飲食的色氨酸開始，經過多個酶促反應後變成喹啉酸，然後喹啉酸進入Preiss-Handler路徑，最後也產生NAD+。
3 補救《Salvage》路徑是NAD+的主要產生路徑， NAD+經過三個消耗途徑《sirtuins，PARPs，cADPR 》後變成煙酰胺，然後在NAMPT催化下產生NMN，NMN同樣通過NMNAT1-3酶促反應產生NAD+。補劑中的NR和NMN都是希望通過補救路徑增加NAD+。
下圖簡化了維生素B3的3個轉化路徑。[3]
NAD+與老化有關的細胞信號
乙酰化酶 《Sirtuin或SIRT》是人體細胞中廣泛存在的一類依賴於NAD+的組蛋白，SIRT1 – 7有不同的功能，包括影響DNA的轉錄和蛋白質的表達，調節線粒體的氧化應激和脂肪代謝，端粒《Telomere》的保護等。在酵母的試驗發現增加SIRT1基因可以延長壽命30%，[4] 動物試驗發現增加SIRT1可以避免因為高脂肪飲食導致的肥胖和胰島素抵抗，[5] [6]敲掉SIRT6基因的動物會加速老化活不了幾周就死亡。[7]
我們在《抗炎症飲食《六》：卡路裡限制，間歇性斷食》已經介紹過mTOR影響細胞的自噬《autophagy》。mTOR是細胞平衡增長或減慢生長專註修復的總指揮蛋白，當mTOR活躍細胞加速生長，當mTOR活動減弱，細胞通過自噬機制選擇性清除多餘或損傷的線粒體的過程,從而提高線粒體的質量。細胞的mTOR蛋白的活躍度越高，自噬活動就越弱。SIRT1增加則mTOR活動減少，也就是NAD+的增加可能可以通過SIRT1減少mTOR活動增加自噬。但這也不是必然的，下文關於煙酰胺一節會介紹。
PARPs是細胞內另一個組蛋白，對DNA修復和基因穩定起著重要作用，PARPs尋找受損的DNA,同時發出信號作出修復，但當DNA不被修復，細胞就開始凋亡，所以PARPs也是人類老化過程的重要元素。 [8] PARP在DNA修復過程中消耗大量NAD+，使到NAD+不敷應用，減少了線粒體中的能量ATP產生。[9] 紫外線、身體的氧化應激、脂質過氧化還有不同的環境毒素都會增加DNA的損壞，當太多DNA損壞，PARP就會很忙，NAD+也就越來越少。
抗衰老第一先鋒 – NR
動物實驗發現，NR可以增加NAD+水平，改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量，降低體重，改善肝功能和對神經系統有保護作用。[10] [55] NR也可以補充心臟的NAD+，增加抗氧化酶蛋白的表達和改善小鼠的心臟功能，。 [11] NR也可以減少小鼠大腦中致炎症細胞因子IL-1約50%，跟阿爾茲海默症有關的A-Beta蛋白也減少了，NR可以改善小鼠的短期記憶和預防大腦因為炎症導致的退化。[12]
不少人對B3家族可能對改善睡眠的功效有較大興趣，這裡說明。NR對改善睡眠可能有一定幫助。NAD+跟人體晝夜節律的基因轉錄因子《CLOCK:BMAL1》是互相影響的關系。 NAD+的水平影響晝夜節律，同樣晝夜節律影響不同時段的NAD+水平，而因為年老而下降的NAD+可能是人體生物鐘失衡，導致失眠的因素之一。 [13] 2020年發表的一項動物實驗，[14] 補充了NR的年老小鼠可以使到小鼠的NAD+恢復到年輕水平，小鼠的晚間活動也可以恢復正常。 也有專註睡眠的臨床心理學家認為，補充NAD+前體《NR,NMN》可能修復因為老化帶來的晝夜節律失衡，從而改善睡眠。[15] 但至今沒有臨床試驗嘗試測試NR對改善睡眠的幫助。下面就看人類臨床研究證明了什麼。
NR的最早期臨床試驗中，已經發現NR對不同人的效果可能不一樣，體內NAD+缺乏的人可能更能從NR中獲得好處，2016年的人類臨床研究有顯示一天補充的2g的NR補充，可以增加2.7倍受試者的血液NAD+。[16]
2017年的開放標簽臨床研究，[17] 8名健康的受試者連續9天每天服用NR，從第一天的250mg逐漸增加到1g一天，NR雖然可以增加血液中的NAD+，但NR在小腸吸收並不容易，而且不同人對NR的吸收差異很大。研究指出NR的半衰期較短，不適合一次太大劑量補充。
2017年的一項雙盲對照組臨床研究，[18] 120名受試者連續60天服用NR和紫檀芪(Pterostilbene),血液中的NAD+顯著增加，每天服用250mg的NR和50mg紫檀芪的受試者增加40%，服用500mg的NR和100mg紫檀芪的受試者增加90%。研究雖然發現補充NR和紫檀芪是安全沒有副作用，但發現幹預組受試者的膽固醇稍微增加了。
2018年的隨機交叉臨床試驗,[19] ,24名55-70歲體重正常健康的受試者接受試驗，證明6周每天1g的NR可以增加血液NAD+約60%，血液NAD+水平較低的受試者提升得較多。NR對降低血壓和改善主動脈僵硬有一定幫助，可能可以降低心血管病風險。
2019年的一項雙盲對照組臨床試驗，[20] 140名健康但肥胖的受試者接受試驗，幹預組連續8周服用不同劑量的NR，而對照組隻有安慰劑。研究證明NR是可以增加人體NAD+水平的，而且增加的程度取決於使用NR的劑量，100mg一天可以增加22%的NAD+，300mg增加51%而1000mg可以增加142%，需要的時間是2周，之後就隻能大概保持了。
上述臨床研究已經證明NR可以增加血液中的NAD+水平，那是否可以增加器官和肌肉組織的NAD+水平? 2018年的雙盲對照組臨床研究，[21] 40位肥胖年齡在40-70歲受試者分組接受試驗，對照組連續12周每天2g的NR,結果雖然證明這個劑量是安全耐受的，但可惜無論是胰島素抵抗，葡萄糖代謝都沒有改善。其實2012的一項動物實驗發現，每kg體重400mg的NR才可以改善小鼠因為高脂肪飲食變差的代謝指標，包括改善葡萄糖耐量和降低體重。2019年的該研究組的補充研究中，[22] 研究人員指出從臨床試驗的結果看，沒有證據證明補充NAD+前體的NR可以改善肥胖和胰島素抵抗人群的肌肉組織線粒體。
在上文提到過補充NR改善小鼠炎症和大腦退化的實驗中，同樣使用了400mg/kg的NR劑量。 [12] [55] 考慮到小鼠體重/表面面積在劑量的轉換率是12.3，[16] 轉換為人類的劑量是32.5mg/kg,70公斤體重需要2.2g一天。 所以為何每天2g的NR，對葡萄糖耐量起不到作用，需要進一步的研究確定。
2019年的雙盲對照組臨床研究，[23] 12位高齡受試者接受21日每天的1g的NR補充，結果發現肌肉的NAD+增加，而且致炎症細胞因子減少。
上述研究同時也檢查了幹預組受試者的各項代謝性指標，[23] 但令人失望的是，每天1g的NR並沒有改善受試者的血糖耐量，胰島素敏感度，體重，血壓和體脂指標。不確定提供劑量或延長補充的時間是否有不同的結果。
2019年的一項雙盲對照組臨床研究，[24] 這也是FDA新藥一期臨床試驗，32名肌萎縮側索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)患者接受試驗，幹預組連續4個月每天1.2g 的EH301《專利藥，含NR和紫檀芪》，結果顯示ALS病情大幅改善。 而且幹預組的體脂減少而肌肉比例增加了。而1年後研究人員跟進了繼續使用EH301的患者，發現他們的ALS症狀都沒有進一步惡化。研究認為ALS患者之所以病情可以受控，主要因為改善了線粒體功能，ATP增加，而因為SIRT1活動增加使得自由基減少和內源抗氧化酶SOD等也增加了。
整理上述關於NR的研究，動物研究沒話說了，都是好消息，看來老鼠的長生不老是指日可待了。人類臨床也證明NR是安全的，生物利用率可能差一點，但的確可以增加血液中NAD+水平。但到了細胞就沒有這麼清晰了，看來是可以增加的，但遠遠低於血液的水平，至於治病的話，你起碼就別指望吃NR可以治療糖尿病和減肥了，暫時證據是不能。但你也不用太失望，改善炎症有關疾病，NR好像還不錯，起碼找個助手紫檀芪之後的效果看來的確不錯。
NMN還在努力追趕
動物實驗也證明NMN可以增加NAD+,改善小鼠包括胰島素抵抗、血脂指標和其他老化帶來的身體健康問題，[25] NMN也可以通過增加大腦NAD+,啟動大鼠的SIRI1信號路徑，保護大腦的線粒體氧化磷酸化功能，包括神經元的損傷，改善大鼠的認知功能。[26] NNM也有很多動物研究證明其對增加NAD+和改善疾病的效果。所以老鼠們又多一種保健品可以用了，但我們更關心人類。
有實驗比較人和多種不同動物(人、鼠、狗、兔、牛、羊、豬)攝入煙酸後的代謝反應，[27] 發現不同種類動物的對煙酸的代謝不盡相同，雖然實驗的對象是煙酸，但也不難排除其他維生素B3衍生物在不同生物中有不同代謝路徑和方法，以動物實驗的結果推斷人類服用B3衍生物後的反應，包括NMN在人體的效果都可能是不科學的。
NMN的人類臨床試驗至今隻有一個，日本2020年發表的一項開放標簽臨床試驗，[28] 10名健康的受試者服用不同劑量的NMN(100mg,250mg，500mg),結果發現NMN是安全的。因為就服用一次，所以受試者也沒有發現身體有任何好的或壞的變化。
NMN的人類臨床落後了NR幾年，現在正在追趕，客觀說並不是NMN的錯，這隻說明NR的『出身』比較好，有爹《ChromaDex有NR的專利》的孩子比較幸運，有個有錢的幹爹《據聞李嘉誠是ChromaDex投資人》的孩子的幸福感就更不用說了。 NR至今的臨床研究，不少是ChromaDex有參與或資助的，但我從來不贊成以動機判斷結論，NR的研究本身沒有問題。
更多的臨床研究沒有完成，但NMN的粉絲也有專業的醫生。 2020年11月才發表的一個病例研究《非同行評審》，[29] 10名感染SARS-CoV-2和COVID-19的患者接受治療,患者在服用NMN前都顯示出現肺功能受損和炎症，補充NMN後患者的炎症指標CRP和IL-6都在72小時內降低，3名最嚴重的患者都在5天內可以出院，10名服用NMN的患者沒有一位需要進ICU。負責的醫生的結論是，NMN可以快速有效治療SARS-CoV2感染，而NMN也對COVID-19的患者有幫助，在家裡或醫院服用都是安全的。病毒感染後，出現的身體炎症很多時才是最危險和致命的，NMN這個降低炎症《急性》的能力跟上述NR降低ALS患者炎症《慢性》可能有類似之處，畢竟NMN和NR是類似物質也在同一條NAD+的代謝路徑上。
2016年在《自然》子刊發表的研究，證明NMN雖然跟NR非常接近，但比NR多了一個磷酸基團(phosphorus group)，NMN不能直接進入細胞，需要轉化為NR後才能順利進入細胞。[30]
2019年在《自然》的另一個子刊發表的一項動物實驗發現，[31]鼠類的小腸中，Slc12a8基因可以產生出NMN的載體，協助小鼠直接吸收NMN而不需要如上述研究提出的，先轉化為NR後吸收。但愛荷華大學之後發表的研究，提出了反駁。 [32] 該研究認為上述顯示NMN小腸有載體的研究使用的方法有嚴重失誤，沒有足夠證據證明Slc12a8是NMN的載體。 其實就算證明小腸有NMN載體也不代表其他器官組織也有同樣的載體，而且小鼠有不代表人類也有。綜合而言，要說明NMN可以直接被人體細胞吸收，證據還是不足。從動機上，我會懷疑愛荷華大學的觀點是否有跟NR的利益沖突，但我們得欣賞這個反駁的確很漂亮，而且血液中的NMN的確也沒有發現可以隨意進入不同細胞組織，確實沒有證據增加了血液中的NMN水平就能有效通過腸道外的細胞組織直接增加細胞內的NAD+。
NR vs NMN
2018年普林斯頓大學、賓西法利亞大學和哈佛醫學院等的學者在《細胞》子刊發表的一項非常有啟發性的動物實驗，[33] 通過同位素示蹤法《isotope tracing》跟蹤了口服和靜脈註射《IV》NR和NMN在身體不同器官的濃度分佈。研究發現IV的NR和NRM都可以快速增加血液中的NAD+,但口服就難了。證明無論是NR還是NMN都難逃肝臟的首過效應 (firstpass metabolism)，差不多全給滅了《轉化為煙酰胺再進入血液循環系統》。研究指出口服NMN根本在血液中找不到什麼痕跡，IV的NMN也隻提升血液中的NR，NMM自己在血液中是無影無蹤。
上述研究也發現，口服或IV的NR或NMN，不論劑量都無法在大腦細胞中直接增加NAD+，大腦中發現增加的NAD+都是『二手貨』，是通過煙酰胺間接增加的NAD+而已，證明NR和NMN無法通過血腦屏障。在肌肉組織中，則隻有NR可以增加NAD+,而NMN不可以。
其實NR和NMN的比較，重點可能暫時還不在於誰更容易吸收，就算NMN必須轉化為NR才能進入細胞又如何？ 就是效率問題而已。NR和NMN的分別，更多在於臨床研究上。 下表是從Niagen的官網上截屏的，[53] 但列出的數據是事實。如下表所說，已發表關於NR的臨床試驗是8個，當中6個證明NR可以提升人體NAD+水平，而NMN有關的臨床試驗隻有一個，沒有證明可以增加人體的NAD+水平。 附帶補充，美國FDA評定NR是公認安全使用物質《GRAS》,但NMN並沒有。
綜合上述而言，臨床前研究，證明口服NR和NMN其實差不多，都沒有什麼用，而當中NR的作用可能更直接一些，起碼更容易增加肌肉的NAD+,對改善肌肉乏力也許有一定效果。而臨床研究就更清楚了，NR暫時領先NMN幾年，NMN隻證明吃了不會死《也沒有什麼副作用》，沒有在人體證明任何效果。但大家在長生不老的希望也沒有到幻滅的階段，因為下一步的研究方向是改善NR或/和NMN的吸收和生物利用率問題。要跳過首過代謝，除了靜脈註射，還可以通過舌下含服，也可能有更多新穎的方法，但這階段我們隻能拭目而待，買NMN的錢建議可以暫時放家裡保管好，短時間估計用不著。
不要忘記煙酸
從動物實驗看，補充煙酸可以增加NAD+,但並不是B3家族中最有效增加NAD+的手段。[16] 但煙酸比NR和NMN有優勢的地方是，已經在臨床使用多年，不需要再做安全性的臨床試驗，大家已經知道煙酸在劑量上安全邊際大概在哪裡。 直接就到人類臨床研究證明究竟有沒有效。下面研究看到還真有效。
2020年在《細胞》子刊發表的一項開放標簽對照組臨床研究，證明煙酸可以有效增加NAD+。 [34] 線粒體肌病《線粒體缺陷導致肌肉無力等症狀》患者連續10個月每天服用750mg – 1000mg《從每天250mg慢慢增加到4個月後的最高劑量》的煙酸《緩釋型》，而健康對照組連續4個月也服用煙酸。 幹預組受試者血液中的NAD+增加了8倍，在補充4個月的煙酸後肌肉組織中NAD+增加了 1.3倍，10個月則增加到2.3倍。，患者的肌肉NAD+恢復到跟健康對照組一樣的正常水平。而且受試者的整體脂肪減少1/4而肝臟脂肪減少50%。雖然幹預組患者的空腹血糖升高了，但糖化血紅蛋白《glycosylated hemoglobin》並沒有變化，顯示長期血糖水平並沒有變化。研究中可圈可點的地方是，健康對照組受試者在服用煙酸後，雖然血液中的NAD+增加了5倍，但肌肉組織中的NAD+並沒有顯著增加，證明肌肉組織中的NAD+已經到達飽和狀態，無法再增加。
煙酸有副作用，而最為人知的是口服30mg<的煙酸，可以產生臉紅，包括血管舒張，皮膚瘙癢等症狀，但一般不會持續超過30分鐘，除了有點不舒服不構成健康問題。大概80%的人使用煙酸都會臉紅，沒有臉紅的一般就是精神病《沒有貶義，純屬字面理解》，煙酸也有用來測試精神分裂的易感基因攜帶者。 [35]
煙酸可以提高HDL,降低LDL,減少甘油三酯，對改善心血管病有幫助，是跟他汀類一起使用的其中一種輔助治療的『藥』。[36] 煙酸對治療精神分裂有不錯效果，Abram Hoffer醫生使用高劑量煙酸治療超過數千名精神健康患者。[37] 聊城市人民醫院在2015年發表的一項文獻回顧,[38] 回顧了關於精神分裂和煙酸缺乏的關系，發現補充煙酸對部分缺乏煙酸的精分患者的確有顯著幫助。
緩釋型煙酸有危險性需要謹慎使用。2018年的一個病例研究，[39] 74歲女患者一直吃每天500mg x 3劑量的普通煙酸和糖皮質醇等多種藥物，一次進醫院被不知情的醫生換成緩釋的煙酸，之後出現肝衰竭。病人本身的健康問題可能構成對緩釋型煙酸不耐受的原因之一，但緩釋型的煙酸並不安全。
緩釋型煙酸並不安全，但普通煙酸每天不超過3g不會出現肝毒性。[54] 煙酸在肝臟有2條代謝路徑，其一是跟甘氨酸《glycine》結合(conjugation)轉為煙酰甘氨酸(nicotinuric acid)。其二是酰胺化《amidation》,煙酸在肝臟的酰胺化作用是高親和力(affinity)但低代謝力《capacity》的過程。所以當攝入普通型(fast release)的煙酸，酰胺化代謝路徑很快就飽和，結合作用成為主要煙酸在肝臟的代謝路徑，但緩釋型的煙酸是持續小劑量的釋放，所以酰胺化路徑不會飽和，成為了煙酸的主要代謝路徑，結果是過多的NAD,抑制了線粒體的β氧化《Beta-oxidation》,最終導致線粒體功能損傷，肝細胞死亡和急性肝衰竭。[40] [41]
早在1994已經有臨床研究比較過普通煙酸和緩釋型煙酸，[42] 證明連續6周每天3g的普通煙酸是安全的，但緩釋型煙酸最低出現肝功能損傷的劑量是每天1.5g。所以我建議臨床醫療工作者還是需要多看臨床研究，不要隻看藥廠提供的安全說明。而對於希望通過B3衍生物提高NAD+改善健康但經濟條件限制沒法負擔NR或NMN的，服用普通煙酸是可以的，每天3g以內幾十年來的使用證明安全，但緩釋型煙酸不能超過1.5g，而且最好還是別用緩釋型煙酸。
我個人短期使用普通煙酸的經驗，250mg《我一天最高用到1g》可以使我在幾分鐘內但不超過半小時出現臉紅，皮膚稍微有點針刺的感覺，但並不是疼痛，所以整體感覺就是有點『奇怪』，但並不難受。 打算出門見異性朋友前就別吃了，人家見你一見面就臉紅可能會多想了。除此以外沒有特別需要注意的。
煙酰胺
動物實驗發現煙酰胺在增加NAD+的作用上，優於煙酸,但不如NR。[16] 2018年的動物實驗發現補充煙酰胺可以改善小鼠的健康但不能延長小鼠的壽命。 [43] 煙酰胺也可以有效改善小鼠的血糖耐受。 [44] 大連大學2013的一項動物實驗，[45] 發現小鼠補充大劑量的煙酰胺後NAD+的確增加了，但大腦認知不但沒有改善，反而倒退了,小鼠的氧化應激也增加。該研究使用的最高劑量是4g/kg,人日常補充不可能達到這麼高的劑量，所以不用對煙酰胺的安全性過慮。 煙酰胺雖然可以提供NAD+水平，但很可能不能改善健康，因為煙酸胺是SIRT1,PARP的反饋抑制物，[46] 煙酰胺會壓抑SIRT1的活動，[47] 使得NAD+最有效的抗衰老作用消失。
煙酰胺可能不能做到B3家族的真正抗衰老作用，但煙酰胺的『表面功夫』卻可以做足。煙酰胺可以有效治療痤瘡，2017年的一項薈萃分析，[48] 包括了10個臨床研究，當中8個外用和2個口服煙酰胺，當中8個臨床試驗都發現煙酰胺對痤瘡有治療效果，煙酰胺有抗菌和抗炎症作用，其中一個臨床研究發現口服煙酰胺，同時使用還是不使用抗生素，治療痤瘡的效果相當。
煙酰胺可以保護皮膚預防皮膚癌,[49][50] 煙酰胺可以加強DNA修復，減少紫外線引起的皮膚免疫反應，調節致炎症細胞因子和修復皮膚細胞因為紫外線引起的損傷。所以女孩擔心的皮膚『衰老』問題，煙酰胺可以非常有效解決，它可以美白，防嗮，皮膚更光滑，盡管都是『表面功夫』，不能真正做到身體整體的抗衰老效果。2019年的研究的結論是，煙酰胺可以起到皮膚抗衰老的作用。[51]
總結
故事的開端我為B3家族在抗衰老作用中列了5步評定標準，基於上述的研究，下表是我得出的結論：
至今沒有任何有意義的人類臨床試驗的NMN，在中國正進行一場有史以來最大型的收費參與沒有對照組沒有明確客觀end point的『臨床試驗』，高價購買NMN的人都在自費為NMN的『臨床試驗』作出『貢獻』。大家隻需要在電商平臺搜一下就會發覺NMN的人氣程度。
如果在這個全國性或甚至全球性的『臨床試驗』中加入陽性對照組 – 卡路裡限制，也就是我們少吃點，也許我們會發覺，少吃點不單可以省下NR和NMN的費用，也可能可以達到同樣或甚至更全面的抗衰老效果？自由基過多，氧化應激反應增加，DNA受損導致PARPs活動增加，最終結果是NAD+減少。增加膳食和中的抗氧化物或營養素中的抗氧化物，都可能可以減少氧化應激，同時增加NAD+。[46] 研究發現減少攝入的能量耐量《energy load》是最有效增加NAD+的方法，包括卡路裡限制飲食，斷食，低碳水飲食和運動鍛煉等。[52]
其實我們是不是可以這樣理解，如果我們同時『正常』飲食，然後補充NMN或NR試圖改善身體的代謝性指標和同時達到抗衰老目的，那我們每一餐吃的白米飯就變得非常『貴』了。以1 – 2g一天的NMN為基數《David Sinclair自己每天是1g，而參考NR的臨床試驗，已經證明2g不足以改善葡萄糖耐量》，一天可能需要600元以上，假若我們把每天那幾碗沒有什麼微量營養的白米飯省略了，不單葡萄糖耐量更容易改善，我們可能也可以進入減少15%-20%的卡路裡限制飲食，達到抗衰老的目的。這樣算下賬，我們每天吃的白米飯不都75 – 150元一碗？ 我知道這個是歪理，但值得思考。
另外，已經有不少臨床研究證明至少可以增加NAD+的NR,每100g零售價大概<RMB6,而沒有在臨床研究證明可以增加NAD+的NMN需要約RMB30/100g。 這也是我無法理解的。
條件許可的各位可以考慮每天補充NR，劑量上就不要手軟了，像我每天100mg,吃了2年如果測試血液NAD+的話，上文的研究說就增加22%左右，幸好我不需要靠NR續命，我每天高蔬果低碳水飲食，間歇性斷食加上自然的卡路裡限制飲食，補充適當的抗氧化物，還算活得不錯。
不差錢的各位，每月有1萬幾千預算的話可以補充NMN,但請給我一個理由為什麼？ 也許使用過的人覺得n=1的體驗比臨床研究更重要，但我建議這個n=1的個人體驗是否可以加個『交叉』試驗，比對間歇性斷食、蔬果取代精制碳水的飲食，配合抗氧化組合是否可以同樣甚至更好達到改善健康的目標？
最後，談論B3家族必須向已故大師Abram Hoffer致敬！他一生致力於推廣B3在健康領域中的應用，他每天服用高劑量煙酸活到90多歲，也算是他n=1的實驗驗證了B3家族在抗衰老上的作用。 《功能醫學概論》推崇Hoffer醫生與鮑林同為推動功能醫學發展的6位先驅之一，實至名歸。想了解他生平的可以看參考目錄的第一篇。[1]
利益沖突聲明：
作者聲明所寫的內容並不存在利益沖突
免責聲明：
本文內容僅作為科普知識提供，不能代替醫生的治療診斷和建議。文章內容中涉及醫學的部分均來源於參考文獻。
參考
[1] Hoffer A. (2000)，Niacin and Cholesterol: The History of a Discovery，http://orthomolecular.org/library/jom/2000/articles/2000-v15n03-p115.shtml，last viewed: November 10，2020
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