NMN頂著『不老藥』的名頭在市場上活躍已久，但卻鮮有直接將NMN與衰老最為公認的生物標志——端粒長度《telomere length》掛鉤的研究出現。
先前的部分動物實驗證實，補充NMN有助於維持端粒長度，抑制DNA損傷反應，改善線粒體功能，從而治療諸如肝纖維化等與端粒縮短密切相關的疾病。
近日，由中國科學院及重慶醫科大學等多家單位共同完成的一項研究，利用NMN成功倒撥了『端粒時鐘』[1]。
研究者們把16月齡的雄性衰老前期小鼠《相當於人類45-55歲左右》分為2組，一組飼喂含NMN的飲水。40天後，利用PCR法測定發現，NMN組小鼠的端粒長度相較對照組有了顯著延長。
此外，本次研究還招募了8名45-60歲的健康男性人類志願者，讓他們每天早餐前半小時溫水送服300毫克NMN補充劑，試驗共持續90天，這段時間裡，他們的端粒『一天比一天延長』。90天後更是平均達到了試驗開始前的近2倍長度。
在動物實驗步驟中，研究者們同時采集了小鼠的血液與糞便樣本進行分析。意外發現，NMN組小鼠的血清代謝組及腸道微生物也發生了改變。
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通過靶向代謝組學研究發現，服用NMN的小鼠，其血清代謝物譜產生了顯著變化，58種代謝物被下調，266種代謝物被上調。許多代謝物與衰老過程都具有相關性。
顯著下調《血裡變少了》的物質如：D-脯氨酸、哌可酸、《E》-5-《3,4,5,6-四氫-3-吡啶甲基》-2-呋喃甲醇。脯氨酸被認為與果蠅的衰老相關，老年果蠅體內的脯氨酸水平高於年輕果蠅。
顯著上調《血裡變多了》的物質則更加有章可循。
NMN全稱煙酰胺單核苷酸《nicotinamide mononucleotide》，顧名思義，NMN分子由一個煙酰胺和一個腺嘌呤核苷酸所構成。
不出意料，服用NMN後，血液裡明顯變多的代謝產物主要可分兩大類。
煙酰胺相關代謝產物：如煙酰胺、1-甲基煙酰胺、N-氧化煙酰胺、N1-甲基-4-吡啶酮-3-甲酰胺等。這些產物來自於NMN提升的NAD+，與以NAD+為共底物的酶類——『長壽蛋白』Sirtuins、DNA修復酶PARP、CD38等作用後，除了作為『吃葡萄吐的葡萄皮』外，或許也參與貢獻了一些NMN難以用目前機制解釋的抗衰妙用。
腺苷酸相關代謝產物：如次黃嘌呤、肌苷、鳥嘌呤。筆者猜測NMN提高此3種嘌呤合成途徑上的物質，可能具有兩項重要生理意義：
第一，三種物質均為嘌呤核苷酸合成的重要中間產物和終產物，為DNA合成和修復提供原料。新近一項研究也提示NMN代謝過程，可維持線粒體中的核苷酸庫平衡，在線粒體DNA《mtDNA》復制中發揮作用[3]。
第二，通過次黃嘌呤等物質再利用的形式合成『細胞能量通貨』ATP，會比從頭合成省事、高效更多[4]。因此，服用NMN可能增加細胞『產能』效率。
由於細胞通過線粒體合成ATP的過程總是同步伴隨著放熱，本文的動物實驗中觀察到NMN組小鼠產熱增加，側證了這一猜想。
ATP合成短缺被認為是線粒體功能障礙相關疾病《mt-disease》的源頭，通過提升ATP合成效率改善線粒體功能，有助於治療此類疾病[4]。
如果你是一位正在接受別嘌醇或非佈司他等黃嘌呤氧化酶抑制劑治療的痛風患者，又恰巧在服用NMN，那麼恭喜你，這種『產能』效果在你身上將會更加明顯。肌苷+非佈司他的組合，增加再利用池+阻斷尿酸去路，大幅提升細胞ATP，已有小規模臨床試驗將其用於線粒體肌病[5]、帕金森病治療[6]。
值得提醒的是，別嘌醇和非佈司他有過敏性水腫、心血管事件等相當明確且嚴重的不良反應，加之在尿酸代謝正常的情況下，尿酸本身因其強大的抗氧化性也具有一定抗衰老作用。不建議非痛風/高尿酸血症患者，在沒有醫囑的情況下，出於保健目的服用別嘌醇或非佈司他。
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其他諸如色氨酸、組氨酸、吲哚衍生物也在服用NMN後有所上調，研究者將其部分歸因於NMN引起腸道菌群改變。
研究者們特意『劃重點』指出幾類腸菌的改變，值得我們重點關注：
NMN組小鼠Turicibacter豐度顯著增加，這是一類有著調節肌肉功能、抗疲勞作用的腸菌，服用NMN後的精力煥發可能歸功於它。
也有一些變化讓人不那麼欣喜。
比如螺桿菌屬《Helicobacter》豐度增加，臭名昭著的幽門螺桿菌《Hp》便是該屬傑出代表。
以及阿克曼氏菌屬《Akkermansia》豐度減少，可能意味著NMN與大名鼎鼎的Akk益生菌『八字不合』。
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縱觀全文，總共就說了三件事：
NMN能讓端粒延長，NMN改變血清代謝組，NMN改變腸道菌群。端粒延長和後兩者間並不存在明確的直接聯系。
從代謝物變化中，我們還是捕捉到了蛛絲馬跡，無論mtDNA，還是ATP合成，都與線粒體正常功能息息相關。代謝物變化幫助我們進一步詮釋NMN改善線粒體功能的機制。
代謝組及腸道微生物組的研究，也將為今後NMN的臨床研究指明方向，更加有的放矢。
研究者們透露，他們正在計劃一項更加全面的研究，探索NMN對於衰老小鼠腸道健康的影響，還將納入部分橫斷面人體臨床研究數據。重點關注螺桿菌屬與阿克曼氏菌屬豐度，進一步發掘『不老藥』NMN潛藏的奧秘。
—— TIMEPIE ——
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參考文獻
[1] Niu KM，Bao T，Gao L，Ru M，Li Y，Jiang L，Ye C，Wang S，Wu X. The Impacts of Short-Term NMN Supplementation on Serum Metabolism，Fecal Microbiota，and Telomere Length in Pre-Aging Phase. Front Nutr. 2021 Nov 29;8:756243. doi: 10.3389/fnut.2021.756243.
[2] Nejabati HR，Schmeisser K，Shahnazi V，Samimifar D，Faridvand Y，Bahrami-Asl Z，Fathi-Maroufi N，Nikanfar S，Nouri M. N1-Methylnicotinamide: An Anti-Ovarian Aging Hormetin? Ageing Res Rev. 2020 Sep;62:101131.
[3] Nomiyama T，Setoyama D，Yasukawa T，Kang D. Mitochondria Metabolomics Reveals a Role of β-Nicotinamide Mononucleotide Metabolism in Mitochondrial DNA Replication. J Biochem. 2021 Dec 4:mvab136.
[4] Johnson TA，Jinnah HA，Kamatani N. Shortage of Cellular ATP as a Cause of Diseases and Strategies to Enhance ATP. Front Pharmacol. 2019 Feb 19;10:98.
[5] Kamatani N，Kushiyama A，Toyo-Oka L，Toyo-Oka T. Treatment of two mitochondrial disease patients with a combination of febuxostat and inosine that enhances cellular ATP. J Hum Genet. 2019 Apr;64(4):351-353.
[6] Watanabe，H.，Hattori，T.，Kume，A.，Misu，K.，Ito，T.，Koike，Y.，Johnson，T. A.，Kamitsuji，S.，Kamatani，N.，& Sobue，G. (2020). Improved Parkinsons disease motor score in a single-arm open-label trial of febuxostat and inosine. Medicine，99(35)，e21576.