血管的衰老是各種老年病的危險因素，大家熟悉的動脈粥樣硬化、中風、主動脈瘤、血管型癡呆、阿爾茲海默病、心力衰竭等等都有它作為幕後推手[1]。而NMN改善血管老化的作用這裡不再多復述，早在今年五月，來自俄克拉荷馬大學健康科學中心老年醫學系的Kiss Tamas等科學家就為我們揭秘了NMN改善血管生成能力，預防血管性癡呆的具體機制：激活Sirtuins活性→降低線粒體ROS→改善神經血管耦合《NVC》反應→顯著保護腦血管[2]。
而這一次，他們又找到了NMN保護血管的新依據：NMN能夠逆轉小鼠衰老血管中微小RNA《miRNA》的水平，從而使表觀遺傳年輕化並抵抗動脈粥樣硬化。他們的研究成果發表在老年學雜志上。
微小RNA《miRNA》是一類由內源基因編碼的、長度約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，由細胞核的初級轉錄物加工而成，在動植物中的各種發育過程中參與轉錄後基因調控。一個miRNA可以調控上百個基因的表達，幾個miRNAs也可以共同精密地調節同一個基因。
它的概念記不住沒關系，總之，miRNA也是衰老的生物標志物之一，有調控模式生物壽命的作用。
隨著年齡增長，血管中的miRNA會出現功能失調，在靶向關鍵信號傳導途徑、炎症和蛋白質穩態的細胞機制中起重要致病作用，從而損害脈管系統結構和功能的完整性 [3]。NMN又能否在這方面大展身手呢？
為此，研究人員選擇了3月齡《相當於成年》和24月齡《相當於老年》的C57BL/6 小鼠作為實驗對象，其中一部分老年鼠每日腹腔註射NMN500mg/kg，連續兩周。隨後，他們分別測量了成年鼠、給予NMN的老年鼠、未經NMN處理的老年鼠主動脈中miRNA的表達：果不其然， miRNA的表達水平在年輕和衰老的血管內皮中存在很大差異，不同miRNA隨年齡增長上調或下調，而給予NMN逆轉了miRNA表達譜的年齡相關變化。
分層聚類分析顯示，NMN使衰老主動脈中的miRNA恢復至年輕水平
圖為qPCR結果，藍色：成年鼠；紅色：老年鼠；綠色：NMN+老年鼠
研究人員還利用TargetScan數據庫預測了部分miRNA的假定生物學靶標，如Sec62、Nbeal1、Fyn、Mef2a、Tet2等，它們都是血管病變、斑塊形成、衰老內皮細胞增加的相關因素，而其表達在給予NMN後均恢復至年輕血管的水平。
NMN對miRNA的調節作用可能是多方面的，包括轉錄和轉錄後調控機制。轉錄調節可能涉及轉錄因子活性改變、基因組可及性《例如組蛋白修飾》的改變以及miRNA基因啟動子的甲基化狀態改變；轉錄後調節可能包括恢復miRNA加工途徑和提高miRNA穩定性。
對此，研究人員並沒有下定論，推測可能還是和激活Sirtuins介導的通路有關：Sirts激活細胞能量並減弱線粒體ROS，從而促進miRNA表達並恢復Dicer1介導的miRNA加工。
值得一提的是，研究人員推測改變miRNA表達譜同時具有使表觀遺傳恢復年輕的作用。
表觀遺傳《epigenetic》是指在不改變DNA序列的前提下，通過調節轉錄後水平引起表型或基因表達的改變，其主要機制可分為兩類，一類是基因選擇性轉錄的調控，如DNA甲基化、基因印記、組蛋白共價修飾和染色體重塑；另一類是轉錄後的調控，如非編碼RNA、miRNA、反義RNA、內含子等[4]。
大量關於表觀遺傳修飾的研究表明，生物其實可以從後天環境中獲得某種性狀、甚至還能穩定地遺傳給後代。它就像一個位於染色體序列上的開關，調控著基因轉錄的沉默與激活。而表觀遺傳最令人興奮的一點在於：它的變化是可逆的。這也就意味著我們的壽命並非天註定，而這也是未來抗衰老研究的重點之一。
之前提到，一個miRNA就有可能調控上百個mRNAs，因此NMN通過改變miRNA譜能夠顯著改變基因表達調控網路，使脈管系統的表觀遺傳再生。基於此，研究人員還嘗試了利用IRIDESCENT系統預測了miRNA靶基因的生物學效應，結果表明NMN可能具有促進表觀遺傳再生的作用。
總結
這篇論文指出，NMN能逆轉衰老血管中miRNA的表達譜，而後者與心血管衰老表型的發展、心血管發病機制有直接的因果關系，可以說是為『NMN保護血管』再添一實錘。而miRNA可能導致表觀遺傳學的變化則意味著其抗衰老機制有更多的可能，讓我們期待他們以後的研究成果。
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參考文獻
[1] Abdellatif M，Sedej S，Carmona-Gutierrez D，Madeo F，Kroemer G (2018) Autophagy in cardiovascular aging. Circ Res 123: 803–824.
[2] Kiss T，Balasubramanian P，Valcarcel-Ares MN，Tarantini S，Yabluchanskiy A，Csipo T，Lipecz A，Reglodi D，Zhang XA，Bari F，Farkas E，Csiszar A and Ungvari Z (2019) Nicotinamide mononucleotide (NMN) treatment attenuates oxidative stress and rescues angiogenic capacity in aged cerebromicrovascular endothelial cells: a potential mechanism for prevention of vascular cognitive impairment. GeroScience.:in press.
[3] Persengiev S ，Kondova I ，Otting N ，et al. Genome-wide analysis of miRNA expression reveals a potential role for miR-144 in brain aging and spinocerebellar ataxia pathogenesis[J]. Neurobiology of Aging，2011，32(12):2316.e17-2316.e27.
[4] Horvath S ，Raj K . DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing[J]. Nature Reviews Genetics，2018.
