文｜時光派作者@果熊
前陣子，NMN的2期人體臨床試驗重磅出爐，結果像是在吃不夠甜的草莓——吃的當下仿佛有過點兒東西，過後卻又像一片虛無，食之無味，棄之可惜：
受試者服用10周NMN後，胰島素敏感性提升25%，其他指標均未見改善[1]。
盡管試驗設計上有一些不足之處限制了它的發揮，但這一結果還是讓不少『長壽藥』粉絲直呼難受。
有對比才更有傷害。兩年前的2019年，一種『網紅』益生菌以相同功效——改善代謝紊亂，完成了人體臨床試驗。
這款名叫Akk菌的益生菌在臨床試驗中交出的『成績單』，要比後輩『網紅』NMN亮眼得多：治療組受試者服用Akk菌12周後，胰島素敏感性提升42.42%[2]；
服用Akk菌組受試者的血膽固醇、血甘油三酯、血糖這些代謝指標也得到了改善；體重、體脂肪、腰圍、臀圍等，小胖子們最關心的指標都有所下降。
算上其他指標的改善，Akk菌比起NMN可不止強出70%《42.42% vs 25%》……
Akk菌——來自便便的腸菌新貴
Akk菌的全名叫作嗜粘蛋白阿克曼氏菌《Akkermansia muciniphila》，作為粘蛋白降解菌家族的一員，它是我們腸道當中的常住客，本職工作是分解腸道中的粘蛋白，讓臭臭出來不要太『掛壁』。
2004年，荷蘭學者Muriel Derrian和Willem de Vos從人類糞便中第一次找到它[3]，並以師長Antoon D. L. Akkermans的姓氏為它冠名。
圖註：Akk菌的第一張電鏡『素顏照』
2013年，Willem de Vos及同事發現，在高脂飲食導致肥胖和2型糖尿病的老鼠腸道中，Akk菌明顯變少；通過飼喂Akk菌，小鼠代謝紊亂得到改善[4]。
這篇當年發表在《PNAS》上的文章，和2011年NMN的首個動物實驗——『NMN改善小鼠由飲食和年齡誘發的2型糖尿病』[5]不可謂不像！
出道經歷如此相似，讓Akk菌和NMN兩位『網紅』，不可避免地會被卷入同儕壓力的孽緣之中。
除卻經過2019年人體臨床試驗認證的改善代謝紊亂，Akk菌還被研究出具有以下功效：
1. 抗癌：補充Akk菌能夠提升癌細胞對於PD-1靶向抑制劑的敏感性，增強免疫療法效果[6]。
2. 抗炎：補充Akk菌下調小鼠結腸中促炎細胞因子TNF-α和IFN-γ表達，對慢性結腸炎發揮抗炎作用[7]；補充Akk菌可改善小鼠由代謝紊亂所引發的慢性低度炎症[8]。
3. 抗癲癇：生酮飲食的抗癲癇效應可能是通過Akk菌來介導實現的[9]。
4. 延長健康壽命：補充Akk菌能夠顯著延長早衰症小鼠的健康壽命和預期壽命[10]；給肌萎縮性側索硬化症《『漸凍症』》小鼠補充Akk菌，可顯著延緩疾病進展，延長生存期[11]。
圖註：患有早衰症《Hutchinson-Gilford progeria syndrome》的兒童
Akk殺瘋了！
橫掃眾益生菌，劍指二甲雙胍
2020年6月，全球首款用於2型糖尿病治療的醫用級益生菌產品通過多中心臨床試驗，終於獲批上市[12]。
這款產品中含有包括Akk菌在內的5種益生菌，它們都能通過促進丁酸鹽代謝《丁酸鹽能刺激GLP-1分泌，起到降血糖作用，新型降糖藥『利拉魯肽』就是一種GLP-1受體激動劑》、改善2型糖尿病 [13]。
試驗發現，受試者在服用這款含Akk菌的益生菌產品《WBF-011》12周後，180分鐘血糖曲線下面積《AUC，代表餐後血糖峰值》顯著下降；
由於餐後血糖峰值下降，使服用益生菌組受試者的糖化血紅蛋白《HbA1C》下降0.6%[14]《HbA1C與AUC正相關[15]》。
這0.6%的差距足以將『糖尿病前期』的病人拉回正常范圍。
根據FDA的要求，糖化血紅蛋白《HbA1C》是證實糖尿病新藥具有降糖療效的最主要指標，這提示這款益生菌產品確實能夠降低血糖。
圖註：血糖曲線下面積《AUC》大小用於量化血糖峰值
在這一次臨床試驗中，研究者同時平行測試了一組不含Akk菌、僅含其他3種研究歷史更長的益生菌的復方制劑《WBF-010》。
結果令人遺憾，少了這個『1』，離開Akk菌，僅憑其他益生菌根本發揮不出降糖效果。之所以要添加其他菌，純粹是為了讓Akk菌發揮得更好罷了。
有了Akk菌加持，益生菌在降低餐後血糖峰值和糖化血紅蛋白的有效性上，不輸二甲雙胍這類傳統降糖藥；在安全性方面則出色更多，不良反應幾乎沒有。
不用『吃屎』也可補充？但我勸你先冷靜
這麼牛的Akk菌降糖產品，是不是讓你瘋狂心動？
然而它的價格卻可能勸退大部分人。相較二甲雙胍20多塊一個月的白菜價，服用這款益生菌產品需要每月支付199美金《約1266.7人民幣》。
如果不打算負擔如此昂貴的費用，是不是必須得嘗試『土法經口糞菌移植』這樣的硬核極客手段？
圖註：自制『黃金膠囊』《© MARC BRUXELLE/SHUTTERSTOCK》
這一點科學家們其實也有考慮到。不一定要移植糞菌，食物也可以很大程度影響腸道微生物種群分佈[16]。
目前認為提升Akk菌豐度最佳的食物，是蔓越莓[17]。
但Akk菌的健康益處有比較強的劑量依賴性《吃少了沒效果》。要達到改善糖代謝的效果，粗略計算一下，一個60kg的成年人，每天大約需要食用120g新鮮蔓越莓。
看到這兒，如果你已經瘋狂想下單購買蔓越莓的話，筆者要勸你冷靜一下。
針對中國人群的大型隊列研究發現，腸道Akk菌豐度與2型糖尿病風險正相關[18]，額外補充Akk菌可能適得其反。
這樣的『種族歧視』在醫學實踐中並不是什麼罕見的事情，由於人種之間遺傳背景差異大，會出現白人更容易患上某種癌症，黑人服用某些降壓藥效果差之類的情況……
何況腸菌與人體之間互作，牽涉著許許多多復雜的生理、生化反應，有時還帶著一絲玄幻味兒，存在人種差異根本不稀奇。
如此種種，註定了益生菌向藥物轉化的最佳前途，是和天然草藥一樣——化繁為簡，找出其中真正起作用的分子，制成藥物，精準控制，實現最佳治療效果。
開頭提到的2019年Akk菌的臨床試驗，其實有為我們埋下過一處伏筆：
經過巴氏消毒《殺滅活細菌而保留大部分活性物質》的『死菌』，起到了和Akk活菌類似的效果，甚至某些指標改善上比活菌更為出色[2]。
這意味著，Akk菌的改善代謝益處，不僅可以通過補充活菌得到，鑒定出Akk菌特有的活性分子，有望提純、制備擁有更好療效和更少不確定性的分子藥物。
圖註：從山羊豆到二甲雙胍，同樣是這樣一步步走來的。
2021年4月，韓國科學家研究發現，Akk菌分泌一種P9蛋白，能夠誘導GLP-1分泌，起到降血糖作用；P9蛋白還能刺激棕色脂肪組織產熱，幫助肥胖小鼠燃脂減肥[19]。
P9蛋白被鑒定，給出了一個明確且完備的分子機制解釋——為什麼Akk菌具有降糖、減脂的改善代謝奇效？
毫無疑問，這才是利用Akk菌開發藥物這條道路上那振奮人心的第一步。
參考文獻：
[1] Yoshino M，Yoshino J，Kayser BD，Patti G，Franczyk MP，Mills KF，Sindelar M，Pietka T，Patterson BW，Imai SI，Klein S. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021 Apr 22:eabe9985.
[2] Depommier C，Everard A，Druart C，et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med. 2019;25(7):1096-1103.
[3] Derrien M，Vaughan EE，Plugge CM，de Vos WM. Akkermansia muciniphila gen. nov.，sp. nov.，a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol. 2004 Sep;54(Pt 5):1469-1476.
[4] Everard A，Belzer C，Geurts L，Ouwerkerk JP，Druart C，Bindels LB，Guiot Y，Derrien M，Muccioli GG，Delzenne NM，de Vos WM，Cani PD. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 May 28;110(22):9066-71.
[5] Yoshino J，Mills KF，Yoon MJ，Imai S. Nicotinamide mononucleotide，a key NAD(+) intermediate，treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 2011 Oct 5;14(4):528-36.
[6] Routy B，Le Chatelier E，Derosa L，Duong CPM，Alou MT，Daillère R，Fluckiger A，Messaoudene M，Rauber C，Roberti MP，Fidelle M，Flament C，Poirier-Colame V，Opolon P，Klein C，Iribarren K，Mondragón L，Jacquelot N，Qu B，Ferrere G，Clémenson C，Mezquita L，Masip JR，Naltet C，Brosseau S，Kaderbhai C，Richard C，Rizvi H，Levenez F，Galleron N，Quinquis B，Pons N，Ryffel B，Minard-Colin V，Gonin P，Soria JC，Deutsch E，Loriot Y，Ghiringhelli F，Zalcman G，Goldwasser F，Escudier B，Hellmann MD，Eggermont A，Raoult D，Albiges L，Kroemer G，Zitvogel L. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97.
[7] Zhai R，Xue X，Zhang L，Yang X，Zhao L，Zhang C. Strain-Specific Anti-inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:239.
[8] Zhao S，Liu W，Wang J，Shi J，Sun Y，Wang W，Ning G，Liu R，Hong J. Akkermansia muciniphila improves metabolic profiles by reducing inflammation in chow diet-fed mice. J Mol Endocrinol. 2017 Jan;58(1):1-14.
[9] Olson CA，Vuong HE，Yano JM，Liang QY，Nusbaum DJ，Hsiao EY. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell. 2018 Jun 14;173(7):1728-1741.e13.
[10] Bárcena C，Valdés-Mas R，Mayoral P，Garabaya C，Durand S，Rodríguez F，Fernández-García MT，Salazar N，Nogacka AM，Garatachea N，Bossut N，Aprahamian F，Lucia A，Kroemer G，Freije JMP，Quirós PM，López-Otín C. Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice. Nat Med. 2019 Aug;25(8):1234-1242.
[11] Blacher E，Bashiardes S，Shapiro H，Rothschild D，Mor U，Dori-Bachash M，Kleimeyer C，Moresi C，Harnik Y，Zur M，Zabari M，Brik RB，Kviatcovsky D，Zmora N，Cohen Y，Bar N，Levi I，Amar N，Mehlman T，Brandis A，Biton I，Kuperman Y，Tsoory M，Alfahel L，Harmelin A，Schwartz M，Israelson A，Arike L，Johansson MEV，Hansson GC，Gotkine M，Segal E，Elinav E. Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. 2019 Aug;572(7770):474-480.
[12] https://finance.yahoo.com/news/pendulum-therapeutics-launches-first-medical-120000247.html?guccounter=1.
[13] Yang BG，Hur KY，Lee MS. Alterations in Gut Microbiota and Immunity by Dietary Fat. Yonsei Med J. 2017;58(6):1083-1091.
[14] Perraudeau F，McMurdie P，Bullard J，et al. Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter，double blind，randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001319.
[15] Leow MK. Glycated Hemoglobin (HbA1c): Clinical Applications of a Mathematical Concept. Acta Inform Med. 2016;24(4):233-238.
[16] Perraudeau F，McMurdie P，Bullard J，et al. Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter，double blind，randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001319.
[17] Leow MK. Glycated Hemoglobin (HbA1c): Clinical Applications of a Mathematical Concept. Acta Inform Med. 2016;24(4):233-238.
[18] Yatsunenko T，Rey FE，Manary MJ，et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012;486:222-227.
[19] Yoon，H.S.，Cho，C.H.，Yun，M.S. et al. Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice. Nat Microbiol 6，563–573 (2021).