挾『哈佛長生不老藥』的名頭C位出道，受多位哈佛教授包括諾貝爾獎獲得者加持，據說能讓人的身體機能從八十歲重回二十歲，這些都是對β-煙酰胺單核苷酸《NMN》這種膳食補充劑的描述。 NMN的支持者相信它能調節體內的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》水平，但在競技場內廝殺的不止NMN，光是針對NAD+途徑的就還有一堆兄弟姐妹。
NMN是實至名歸還是德不配位？這要從NAD+說起。
NAD+幫助抗氧化，
輔助與長壽有關的蛋白
NAD+又名『輔酶I』，早在1906年，兩名生物化學家發現該物質能促進酵母提取物中的酒精發酵，是一種全新的輔助物質，因此贏得了1929年的諾貝爾化學獎。
到1936年，奧托·沃伯格《Otto Warburg，發現了腫瘤快速且浪費地利用能量的『沃伯格效應』並以他的名字命名》發現了NAD+在能量代謝過程中的功能：NAD+和它的還原形式NADH能通過在氧化和還原形式之間的轉換，將電子從一個反應帶到另一個反應，促進反應完成。
需要利用NAD+ / NADH的生化反應包括酒精代謝、糖酵解、糖異生、脂肪酸代謝和三羧酸循環等等。三羧酸循環就是那個長得像麥田怪圈一樣，擁有讓人一背完就忘記的魔力的代謝通路，它是聯系糖、脂肪和蛋白質代謝的樞紐。同時，NAD+/NADH對維持細胞內的還原性環境，抵抗氧化損傷有重要意義。
讓人一背完就忘記的三羧酸循環丨wikipedia
除了在氧化還原方面的作用，NAD+還是一些蛋白所需的輔酶，這些蛋白包括與DNA修復有關的PARP家族蛋白，與鈣平衡相關的CD38和CD157蛋白，以及跟長壽有關的Sirtuin家族蛋白等。
Sirtuin蛋白成抗衰老研究熱點，
也捎上了NAD+
值得說一下的是Sirtuin家族蛋白，它是一類去乙酰化酶，在人類中發現了7種，分別名為SIRT 1~7。這些蛋白在調節晝夜節律和生物鐘、維持骨骼肌健康、改善肝腎功能和代謝等方面展示出潛力。
目前關於SIRT1的研究最多，人們認為SIRT1失調與和衰老相關的心血管疾病、神經退行性疾病和癌症有關。有研究認為，調控Sirtuin家族蛋白可能延長生物的壽命，機制可能與卡路裡限制有關。
卡路裡限制，也即降低攝入的食物熱量，在一些模式生物《比如酵母、果蠅、線蟲等》中顯示出延長壽命的效果，雖然具體機理並未十分明確，甚至存有爭議，但這並不妨礙人們開始關注輕斷食的概念。
在人類中的研究尚不太多，2018年一篇發表在《細胞》子刊上的論文顯示，幾十名健康成年人進行長達兩年的15%卡路裡限制後，身體基礎代謝水平減慢，系統性氧化壓力降低，身體中與衰老相關的生物標志物也有改善。對於每日熱量攝入建議為兩千千卡上下的人來說，15%的卡路裡差不多是一份中杯星冰樂的量——是要生命的長度還是厚度，這是個抉擇。
這些有限的證據讓Sirtuin成為抗衰老研究的寵兒，而多個Sirtuin蛋白進行代謝活動時都要消耗NAD+，因此NAD+也乘著該領域進展的東風，在21世紀老樹逢春爆出一蓬蓬論文來。
NAD+隨年歲增長而減少，
缺了就補
人們發現，隨著年歲增長，生物體內的NAD+含量會降低，對於中年鼠或中年人來說，體內的NAD+都隻有他們年輕時的一半，這可能導致依賴NAD+的Sirtuin和PARP蛋白活力降低。
而實驗顯示，給年老小鼠施用NAD+前體《可以在體內代謝為NAD+的物質》能提高小鼠的健康和精力，改善胰島素敏感性和線粒體活力，降低幹細胞衰老等等。這麼好用，秦始皇聽了都要補充NAD+！
事實上，近些年對於NAD+的研究熱情，很大部分正是集中在如何安全有效地在人體內提升NAD+水平，以及將動物實驗中的積極結果在人體試驗中重現。
那麼怎麼提升NAD+？簡單點就是直接吃，粗暴點就是往血管裡打。問題是，直接吃進去的NAD+扛不過胃酸的煎熬，難以通過口服吸收；而另有數據顯示，通過靜脈註射進去的NAD+在血漿中的濃度會和在尿液中的濃度同期升高，最後可能就是涓流入海白忙一場。
直接補NAD+效果不好，
改為提供原料
明修棧道不行，那就暗度陳倉。如果直接給細胞塞NAD+塞不進去，那麼換成給細胞提供NAD+的建造材料，或許能提高NAD+產量？
這些建築材料就是能在體內代謝成NAD+的前體，包括前面提到的β-煙酰胺單核苷酸《NMN》、色氨酸《Trp》、煙酸《NA》、煙酰胺核糖《NR》和煙酰胺《NAM》這一堆兄弟姐妹，它們通過三條不同的途徑生成NAD+，即從頭合成途徑、Preiss-Handler 途徑以及拯救途徑。
從頭合成途徑利用從食物中攝取的色氨酸經過多個步驟合成NAD+，Preiss-Handler途徑利用的是從食物來的煙酸。而拯救途徑指的是NAD+被Sirtuin、PARP和CD38等蛋白利用後，身體被掏空變成了煙酰胺，後者經由某種酶催化變成NMN，然後再被酶重新催化成為NAD+。
其中，拯救途徑所需的步驟比另外兩種途徑都少。有研究顯示，拯救途徑受損的小鼠肌肉中的NAD+要比對照組少85%，暗示拯救途徑可能是體內合成NAD+的重中之重。
NAD+的主要合成途徑丨參考文獻[5]
在補充前體時還要考慮一個問題：前面提到的幾種途徑，每個步驟都需要特定的酶。各個器官能接觸到的前體和對NAD+的需求不同，所以它們正常表達的代謝NAD+的酶也不同。
比如說，雖然大部分酶都在肝臟和腎臟中表達，但拯救途徑中催化NR/NMN的NRK2就幾乎隻在骨骼肌中高度表達，而在肝、腎、小腸等器官中低到檢測不出。如果大量攝入某種前體，需要NAD+的器官卻沒有表達合適的酶來處理這些前體，那麼輸入再多膳食補充劑也難以精確在目標處提高NAD+的產出。
NAD+原料很多種，補哪個好？
綜合來講，好的前體要能提高目的器官內NAD+的量，轉化利用率高，副作用毒性低，最好還不是特別貴。檢驗藥物的金標準是臨床試驗——哦，市面上的NAD+補充劑大多是作為膳食補充劑，不屬於藥物，也就不需要提交臨床數據給食品藥監局批準。
而且直到2018年6月，『衰老』才被世界衛生組織認為是種可以加以幹預和治療的狀態，在此之前較難直接和籠統地作為臨床試驗的適應症——那就看看旁敲側擊的試驗吧：
煙酸《NA》不一定有效，也不一定安全
2020年6月，《細胞》子刊報道了采用NA作為NAD+前體來治療線粒體肌病的臨床研究，這是第一篇采用NA作為NAD+前體的臨床研究報道。
線粒體肌病是由線粒體缺陷導致的多器官疾病，患者常有系統性的NAD+缺乏。該研究試圖研究補充NA對患者骨骼肌細胞產生的影響。受試患者每日服用NA，劑量從250毫克到最高1000毫克，持續最長10個月《對照組是4個月》。結果顯示，服用NA的患者血液中NAD+均有提升，有的提高到8倍！而且患者服用NA後骨骼肌內的NAD+達到了健康對照組的水平。
這是很積極的消息，但大劑量攝入NA《超過30毫克》可能出現副作用，超量《1000毫克》攝入更可能引發低血壓、惡心、腹痛、視力受損、眼睛積液、高血糖等不良反應。普通人很容易從食物中補充NA，額外攝入可能需要小心過量。
更要指出的是，文中的數據顯示，健康對照組骨骼肌中的NAD+並未明顯提升，說明補充NA不一定能直接進入目的細胞成為NAD+的原料，而是要經過其他步驟，進入系統NAD+的合成途徑後再分配。
因此通過NA補充NAD+不是最行之有效且安全的方法。
圖說丨wikimedia
煙酰胺核糖《NR》作用有限，保健效果存疑
另一個被研究得較多的前體是NR，涉及臨床試驗的論文有近十篇，它們大部分都表明NR能提升血液的NAD+，但不能提升肌肉中的NAD+水平。在動物試驗中獲得的關於能量代謝、胰島素調節和心肺功能的正面效果，少有能在人體試驗中得到重復的。
總的來說，NR對於NAD+的生理效果調節有限，直接補充或能提高NAD+，但不一定能在對的時間出現在對的地點，整體保健效果存疑。
β-煙酰胺單核苷酸《NMN》作用還不明確
而有『長生不老藥』之稱的NMN，雖然在小鼠實驗中也能提升NAD+水平，但我們的目的不是制造凍齡美魔鼠。
NMN在人體中的臨床研究結果寥寥，目前隻有一篇今年2月發表在《內分泌雜志》上的論文，報導了日本科學家在2016年開啟的一項一期臨床研究。試驗方法是讓10名40~60歲的健康男性口服100、250和500毫克NMN，5小時後采集血液和尿液做檢查。
結果顯示，口服NMN並未對心率、血壓、血氧、體溫等產生明顯影響，也未給視力和睡眠帶來顯著變化。而最關鍵的數據——組織和血漿中的NAD+水平，該研究直說沒有測量， 敬請期待後續研究……好吧，臨床一期主要是看安全性，文章主打的結論是『數據表明一次口服500毫克NMN是安全的』。
那麼NMN是不是長生不老藥？現在還不知道。
吃吃NMN有沒有危害？『數據表明一次口服500毫克NMN是安全的。』