NMN為什麼被稱為長生不老藥?

《Cell》和《Nature》上的大量研究發現:NMN能有效延緩衰老引起的各種問題。哈佛醫學院的研究發現NMN逆轉了衰老,因此NMN又被稱為長生不老藥。事實上這種物質是人體固有的,一些水果和蔬菜也富含。

NMN是煙酰胺單核苷酸Nicotinamide mononucleotide的簡稱,分子量334.2192,它是人體內固有的物質,也富含在一些水果和蔬菜中。在人體中NMN是NAD+的前體,其功能是通過NAD+體現。

NMN分子結構 NMN詞典

中文名稱:beta-煙酰胺單核苷酸中文別名:β-煙酰胺單核苷酸; 煙酰胺核苷酸英文名稱:beta-nicotinamide mononucleotide英文別名:3-carbamoyl-1-[5-O-(hydroxyphosphinato)-beta-D-ribofuranosyl]pyridinium;3-(Aminocarbonyl)-1-(5-O-phosphonato-beta-D-ribofuranosyl)pyridinium;3-(aminocarbonyl)-1-(5-O-phosphono-beta-D-ribofuranosyl) ;3-carbamoyl-1-(5-O-phosphonopentofuranosyl)pyridinium; coenzyme NMN;β-Nicotinamide mononucleotide; Nicotinamide mononucleotide; NMN; inner salt; Pyridinium;CAS號:1094-61-7EINECS號:214-136-5分子式:C11H15N2O8P分子量:334.2192InChI:InChI=1/C11H15N2O8P/c12-10(16)6-2-1-3-13(4-6)11-9(15)8(14)7(21-11)5-20-22(17,18)19/h1-4,7-9,11,14-15H,5H2,(H3-,12,16,17,18,19)/t7-,8-,9-,11-/m1/s1性質描述其外觀呈冷凍幹燥粉末狀,溶於水。

NMN是NAD+的前體 NAD+又叫輔酶Ⅰ,全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,又稱二磷酸煙苷,存在每一個細胞中參與上千項反應。NAD+是三羧酸循環的重要輔酶,促進糖、脂肪、氨基酸的代謝,參與能量的合成;NAD+又是輔酶I消耗酶的唯一底物《DNA修復酶PARP的唯一底物、長壽蛋白Sirtuins的唯一底物、環ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物》。

NAD+對人體的主要影響 三羧酸循環是人體三大營養《糖類、脂類、氨基酸》的最終代謝通路,也是糖類、脂類和氨基酸代謝聯系的樞紐,三羧酸循環在體內提供了超過95%的能量,是生命體的能量樞紐。

三羧酸循環 富含NMN的食物 NMN是人體內固有的物質《詳見:NMN體內代謝途徑》,一些水果和蔬菜也富含,Cell雜志統計了一些常見食物的NMN含量。 食物中NMN含量

食物類型名稱Mg/100g食物蔬菜毛豆0.47–1.88蔬菜西蘭花0.25–1.12蔬菜黃瓜種子0.56黃瓜皮0.65蔬菜卷心菜0.0–0.90水果鱷梨0.36–1.60水果番茄0.26–0.30菌類蘑菇0.0–1.01肉牛肉《生》0.06–0.42海鮮蝦0.22

備註:NMN的測定采用高壓液相,范圍值取不同獲取方式的最小平均值。數據來源: Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism,v.24,no.6,2016 Dec 13,p.795(12) 根據FDA的等效原則,一個70Kg的成年人每天應補充600mg的NMN,一個成年人補充同等量的NMN,則需要吃掉32~128kg的毛豆,或者54~240kg的西蘭花。而且這還是在保證完全吸收的情況下,這顯然是不現實的,補充非食物來源的NMN顯得尤為重要。 NMN在人體內的代謝途徑 NAD+早在1904年發現並命名,其功能被持續發現,圍繞NAD+的研究誕生了六位諾貝爾獎得主,所以NAD+有叫諾加因子。

NMN作為NAD+的前體,其功能也是通過NAD+來體現,NNM和NAD+的代謝是聯系在一起的。NAD+在人體內的有三個獨立的代謝途徑:Preiss-Handler途徑、從頭合成途徑和補救合成途徑。《1》

NAD+三個獨立代謝途徑數據來源: NAD+ in aging,metabolism,and neurodegeneration‍ 4.1,Preiss-Handler途徑 1957~1958年由Preiss及Hsndler發現,因此命名為Preiss-Handler途徑。該途徑從煙酸開始,經過煙酸磷酸核糖基轉移酶《NAPRT》催化變成煙酸單核苷酸,經過NMNATI1~3酶的催化,變成煙酸腺嘌呤二核苷酸,然後再被催化成NAD+。4.2,從頭合成途徑 該途徑又叫犬尿氨酸途徑。從食物中攝取的色氨酸開始,依次經過N-甲酰犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、5-羥基-2-氨基苯甲酸、ACMS後變成喹啉酸,然後喹啉酸進入Preiss-Handler途徑。色氨酸轉成N-甲酰犬尿氨酸的IDO和TDO途徑是從頭合成途徑的限制性步驟,ACMS也可以進入三羧酸循環。4.3,補救合成途徑 NAD+經過三個消耗途徑《sirtuins,PARPs,and the cADPR 》後變成煙酰胺,然後經過NAMPT催化後,變成NMN,NMN同樣通過NMNAT1~3酶的催化轉變成NAD+完成循環。有研究表明補救合成途徑產生NAD+占人體NAD+總量的85%,補救合成途徑中NAMPT酶是這個循環的限制步驟。NAD+的含量在這三個獨立途徑下保持平衡,補救合成途徑是人體NAD+主要來源。NAD+會在一個75kg的成年人體內重復合成2~4次達到3g的水平。《2) NAD+水平隨著年齡降低 NAD+對人體健康發揮著根本性的影響,但是隨著年齡的增長NAD+在人體內的含量逐漸降低,線粒體和細胞核之間的交流受損,NAD+的減少也損害了細胞產生能量的能力,從而導致衰老和疾病,這也可能是我們變老的原因。《3》

NAD+的降低帶來一系列健康問題 研究發現隨著年齡的增長NAD+驟減的原因是隨著年齡增長NAD+消耗路徑中的CD38對NAD+的消耗成倍增加,也能導致NAD+在人體內的含量降低。《4》

NAD+補充方式6.1 NAD+補充方式比較 從補充NAD+的角度來講,可以補充NAD+三個代謝循環的四類前體煙酸、色氨酸、煙酰胺和NMN/NR。煙酸、煙酰胺和色氨酸在攝入量上都有一定的限制水平,煙酸《NA》和GPR109A的結合會導致患者嚴重的潮紅,而過多的攝取色氨酸、煙酰胺也會存在副作用。《5》煙酰胺《NAM》會造成對Sirtuins的抑制從而引起肝臟中毒。《6》 煙酸通過Preiss-Handler途徑變成NMN,而色氨酸通過從頭合成途徑變成NMN,煙酰胺和NMN/NR通過從補救合成途徑變成NMN,而補救合成途徑生成的NAD+占到體內NAD+來源的85%,顯然作為補充合成途徑的關鍵物質NMN/NR是補充體內NAD+的理想選擇。由於NAMPT是補充合成路徑的限速酶,補充煙酰胺《NAM》無法繞過NAMPT的瓶頸,NNM/NR是一個更有競爭力的選擇。

補充物途徑簡介富含食物副作用煙酸Preiss-Handler途徑煙酰胺合成維生素PP,它是人體必需的13種維生素之一,是一種水溶性維生素,屬於維生素B族,是維生素B3廣泛存在,尤其肝臟,奶類,蛋類,蔬菜,酵母,蘑菇,花莖甘藍,全谷及一些水果1.在腎功能正常時幾乎不會發生毒性反應。一般不良反應有:感覺溫熱、皮膚發紅、特別在臉面和頸部、頭痛等血管擴張反應。2.大劑量用藥可導致腹瀉、頭暈、乏力、皮膚幹燥、瘙癢、眼幹燥、惡心、嘔吐、胃痛、高血糖、高尿酸、心律失常、肝毒性反應。3.一般服煙酸2周後,血管擴張及胃腸道不適可漸適應,逐漸增加用量可避免上述反應。如有嚴重皮膚潮紅、瘙癢、胃腸道不適,應減少劑量。色氨酸從頭合成途徑體內缺乏維生素B1、B2、B6的人,不能由色氨酸造出煙酸;在哺乳動物體內色氨酸和煙酸的轉化比例為60:1花豆、牛奶、肉類、魚類、香蕉、花生及所有富含蛋白質的食物成人每日攝取100~500mg煙酰胺補充合成途徑通常和煙酸合稱為維生素PP,動物肝臟與腎臟、瘦肉、魚、卵、白色的家禽肉本品肌內註射可引起劇痛,故不宜肌內註射。個別患者有頭昏、惡心、上腹不適、食欲不振、皮膚潮紅發熱瘙癢,可自行消失。妊娠期過量服用有致畸可能,故禁用。NMN/NR補充合成途徑NAD+*直接的前體西蘭花、毛豆、鱷梨、牛油果、黃瓜尚未發現不良反應

6.2 NR和NMN補充NAD+的方式比較 與其他物質而言,NMN和NR是補充NAD+更直接的途徑。NR進入人體內後需要NPK1~2磷酸化後變成NMN,而且線粒體內沒有NPK1和NPK2的酶使NR轉成NMN。《7》更為關鍵的是,NR口服後,大部分並不是轉變成NMN,而是被消化成了NAM: 『口服NR增加了NAM,而NMN保持不變。』《8》 『證據表明,在吸收發生前NR被轉化成了NAM,這個反應是限制步驟。』(9) 『在到達組織或被吸收之前,NR被轉化成了NAM。』(10) 口服NR後血液中NR/NAM/NMN的變化

來源:Effects of a wide range of dietary nicotinamide riboside (NR) concentrations on metabolicflexibility and white adipose tissue (WAT) of mice fed a mildly obesogenic diet 口服的NR在體內被消化成NAM,依然沒能改變補救合成途徑限速酶NAMPT的限制,補充NAD+的能力有限。綜上所述,補充NMN是補充NAD+*直接,*有效的手段。 NMN是補充NMN*有效的方式7.1,NMN是補充NAD+*直接的方式 相較NAD+的其他補充方式,NMN繞過了NAMPT限速酶的瓶頸,可以迅速補充體內NAD+,在一個2017年的研究中補充NMN四天後,體內的NAD+和SIRT1的活性顯著增加,服用NMN的老年老鼠的NAD+和SIRT1的活性水平高於沒有服用NMN的年輕小鼠。《11》

7.2,NMN無任何副作用 NMN本身就是人體內天然存在的物質,也存在於很多食物之中,純天然無害。研究證實,補充NMN不會影響補充合成途徑的各種酶的活性,口服NMN後對補充合成途徑的各個酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都沒有影響,是直接改變了NAD+在體內的水平。《12》

加入NR、NMN和對照組後補充合成相關酶的變化來源:The NAD+ PrecursorNicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects againstHigh-Fat Diet-Induced Obesity‍ 7.3,NMN可以被迅速吸收 NMN在體內的吸收非常迅速,可以迅速提高體內NAD+水平:《13》 A,通過消化系統完好無損地吸收; B,2~3分鐘進入血液; C,15分鐘內提升組織中的NMN含量; D,迅速提升血液、肝臟等器官中的NAD+水平;

口服NMN後NMN和NAD+濃度曲線數據來源:Long-TermAdministration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-AssociatedPhysiological Decline in Mice.Cell Metabolism,v.24,no.6,2016 Dec 13,p.795(12)‍ NMN對健康的重要影響8.1,物質和能量代謝 NMN進入體內變成NAD+後對能量和物質代謝產生重要作用。僅就三羧酸循環而言,三羧酸循環是人體三大營養《糖類、脂類、氨基酸》的*終代謝通路,也是糖類、脂類和氨基酸代謝聯系的樞紐,三羧酸循環同時為有機體提供了大量能量是有機體能量樞紐。線粒體內的輔酶I《NAD》在TCA循環中接受電子傳遞還原成還原型輔酶I(NADH),1 mol輔酶I(NAD)可以生成3 mol ATP,是細胞生命活動能量的重要來源。

8.2, 預防年齡相關的生理衰退 許多研究已經證實,NAD+在人體內的含量降低隨著年齡降低[14][15],補充NMN的小鼠表現出體重減少、能量增加、更好的血糖控制水平,NMN扭轉了年齡造成的生理性衰退。而NAD+的消耗酶《PARP、cADPR和Sirtuins》在代謝,炎症,應激和損傷反應的生物過程中發揮重要作用,對調節細胞周期和抗衰老有重要作用。一般研究認為NMN抗衰老的機制是通過以下三個利用NAD+的酶來發揮作用。

8.2.1, DNA修復酶 NAD+是ADP核糖基轉移酶或核糖基聚合酶《PARP》的唯一底物,PARP位於多種細胞細胞核內,當自由基和氧化劑對細胞造成損傷時,DNA單鏈會發生斷裂,PARP會被激活。激活的PARP利用輔酶I(NAD+)作為底物轉移ADP核糖基到目標蛋白上,同時生成煙酰胺(Nam),這些目標蛋白參與DNA修復、基因表達、細胞周期進展、細胞存活、染色體重建和基因穩定性等多種功能。[16][17]有研究表明PARP對治療癌症有積極作用,在各種癌症相關過程中發揮多功能作用,包括DNA修復,重組,細胞增殖或細胞死亡。[18]哈佛大學醫院的Sinclari博士研究發現:補充NMN修復了輻射對小鼠DNA的損傷,使得它與健康小鼠無異。[19]8.2.2, 環ADP核糖合成酶 NAD+是環ADP核糖合成酶(cADPRsynthases)或環核糖聚合酶《cADP合酶》的唯一底物。環ADP核糖合成酶由一對細胞外酶組成,稱為淋巴細胞抗原CD38和CD157,它們以NAD為底物生成環ADP核糖,是細胞周期和胰島素的第二信使。[20]8.2.3,去乙酰化酶 NAD+是長壽Ⅲ蛋白型賴氨酸去乙酰化酶Sirtuins的唯一底物。Sirtuins存在於哺乳動物中,由275個氨基酸組成,有7種不同的亞型《SIRT1-SIRT7),SIRT3-SIRT5存在線粒體中,SITR6和SITR7存在於細胞核中,SITR1存在於細胞質中。Sirtuins在細胞抗逆性、能量代謝、細胞凋亡和衰老過程中具有重要作用,故被稱為長壽蛋白。[21][22]SIRT1可激活PARP-1來進行DNA雙鏈的高效修復,SIRT13~5可以作為腫瘤的抑制物。[23]

來源:Sirtuinsin mammals: insights into their biological function 8.3, 改善2型糖尿病 2型糖尿病是現在社會的一種流行病,研究認為是高熱量和久坐摧毀了我們身體對糖的天然代謝途徑。一種機制認為高熱量食物的攝取摧毀了NAD+的合成代謝,補充NMN可以增加胰島素的敏感性,改善年齡誘導的葡萄糖耐受不良。[24]8.4,預防神經退行性疾病《帕金森、老年癡呆症》 現在研究普遍認為軸突變性是引發神經退行疾病《如帕金森病,阿爾茨海默病《AD》和肌萎縮側索硬化》的原因。在神經元損傷之後誘導多個轉錄物,包括NRK2增加超過20倍,其催化合成NAD +,以補償應答來提高NAD +水平。實驗證明通過補充NAD+,提高了對創傷腦損傷[25]、帕金森[26]和肌萎縮側索硬化症[27]的神經保護,是神經肌肉正常化延緩記憶衰退。[28]阿爾茨海默病表現出NAMPT減少和神經幹細胞分化受損,極高NAMPT活性或補充NAD+後,減少了β-淀粉樣蛋白含量的增加[2]9,通過PGC-1α介導的β-分泌酶《BACE1》降解和誘導線粒體生物合成來改善阿爾茨海默病。[30]8.5, NMN功效概覽 Cell和Nature越來越多的文章對NMN的功能進行了揭示,將NMN的功能概覽如下:

方向相關文獻相關應用抗衰老NMN減輕了小鼠的生理性衰退,服用NMN扭轉了小鼠的生理指標[31]提高NAD+水平可使小鼠線粒體恢復至年輕水平,22月的小鼠服用NMN恢復至6月大小鼠水平[32]NMN可激活長壽蛋白Sirtuins1~7[33][34]改善睡眠、提高記憶力、抗衰老;延緩衰老DNA修復補充NMN可修復受輻射損傷細胞的DNA,服用一周後老年老鼠與年輕小鼠無差異[37]a,放化療患者;b,輻射人群糖尿病對飲食和年輕所引起的2型糖尿病能有效幹預[35]糖尿病患者運動與減肥NMN促進脂肪分解,增加運動耐力[36]補充NAD+增加骨骼肌的形成和線粒體氧化代謝。[37]運動員神經認知NMN可減低腦細胞死亡和氧化應激,這進一步證明了NMN對神經系統的保護作用[38]NMN恢復了線粒體的功能[39]NMN恢復了患有AD的老鼠的認知功能[40]NMN修復了認知障礙[41]老年癡呆、帕金森、肌萎縮側索硬化心血管NMN顯著增加了心臟NAD+的水平,保護心臟免受I/R損害;[42]NMN減少了血管氧化應激,使老鼠主動脈恢復正常,代表了治療動脈老化的新策略;[43]NMN可降低心肌炎症;[44]服用NMN後小鼠的FXN-KO恢復至正常水平。[45]心血管慢性疾病解酒護肝NMN可促進酒精代謝,並增強人體對酒精的耐受性;[46]解酒護肝保護視力NMN防止感光細胞變性並恢復視力,拯救視網膜障礙[47]視力保護保護聽力增加耳部神經元和組織中NAD +水平的方法可以提供對創傷引起的聽力損失的保護[48]聽力保護

引用文獻1,NAD+ in aging,metabolism,and neurodegeneration‍2,Loss of NAD Homeostasis Leads to Progressive and ReversibleDegeneration of Skeletal Muscle3,Nicotinamide Mononucleotide,a Key NAD+ Intermediate, Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice‍4,CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism5,Nicotinic acid,nicotinamide,and nicotinamideriboside: amolecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition.Bogan KL,Brenner C Annu Rev Nutr. 2008; 28():115-30.6,Resistance Exercise Training Alters Mitochondrial Function in HumanSkeletal Muscle‍7,Pathways and subcellular compartmentation of NADbiosynthesis in human cells: from entry of extracellular precursors tomitochondrial NAD generation.‍8,Loss of NAD Homeostasis Leads to Progressive andReversible Degeneration of Skeletal Muscle (Fredrick 2016)9,Digestion andabsorption of NAD by the small intestine of the rat (Henderson,1983)10,Effects of a widerange of dietary nicotinamide riboside (NR) concentrations on metabolicflexibility and white adipose tissue (WAT) of mice fed a mildly obesogenic diet 11,Nicotinamide Mononucleotide,an NAD+ Precursor,Rescues Age-AssociatedSusceptibility to AKI in a Sirtuin 1-Dependent Manne‍12‍,The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances OxidativeMetabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity‍13‍,Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide MitigatesAge-Associated Physiological Decline in Mice.Cell Metabolism,v.24,no.6,2016Dec 13,p.795(12)‍14,In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redoxstate in healthy human brain and their age dependences. 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49.《一文讀懂NMN》