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NMN通過逆轉由HFD引起的基因表達來增強肝胰島素敏感性
鑒於NMN的使用可以恢復糖尿病肝臟中正常的NAD +水平《圖1 B》，並且已知肝臟對小鼠的胰島素敏感性有重要影響，因此我們研究了NMN是否可以改善糖尿病女性的肝胰島素敏感性。我們首先評估了接受或不接受NMN治療的糖尿病肝臟中AKT《胰島素信號下遊激酶》的磷酸化狀態。在NMN治療的糖尿病小鼠中檢測到AKT磷酸化明顯增加，表明通過NMN治療可改善肝胰島素敏感性《圖3 A》。然後，我們比較了RC喂養，HFD喂養和NMN治療的HFD喂養的肝臟之間的基因表達譜。我們還執行了PAGE使用這些基因表達數據和GO基因集。有趣的是，與氧化應激，炎症反應，免疫反應和脂質代謝有關的生物學途徑和基因，均已知可導致肝胰島素抵抗受到HFD的影響，並受到NMN的逆轉《圖3 B和S3 A》。例如，與谷胱甘肽S-轉移酶有關的途徑，在保護脂質免於過氧化產物並因此維持肝胰島素敏感性方面起著重要作用。實際上，通過HFD顯著降低了谷胱甘肽S-轉移酶α2基因《Gsta2》的表達水平，並且通過NNN恢復了表達水平《圖3C》。Gsta1和 Gsta4也顯示了相同的變化方向《Z比之和分別為12.3和6.18》，盡管它們的錯誤發現率沒有達到統計學顯著性《數據未顯示》。這些發現為晝夜節律與代謝紊亂之間的聯系提供了NAMPT介導的NAD +生物合成的重要性的有力支持。
NMN改善了年齡誘發的T2D小鼠的代謝並發症
除了富含卡路裡的飲食外，衰老也是罹患T2D的最大風險因素之一。我們發現，與年輕小鼠相比，老年小鼠的胰腺，WAT和骨骼肌中的NAD +水平顯著下降，並且肝臟中的NAD +水平也呈現出相同的變化趨勢，且肝臟的變化更大《圖4 A》。在那些組織中，NAMPT蛋白水平也降低了《圖S4A和S4B》。基於這些發現，我們推測NMN治療在年齡誘發的T2D模型中也可能有效。我們篩選了15-26個月大的RC野生型B6雄性和雌性，發現約15％的糖尿病性男性《在IPGTT中2小時的時間點> 200 mg / dl》。對於這些年老的，自然發生的糖尿病雄性小鼠，我們腹膜內給予相同劑量的NMN。令人驚訝的是，僅一劑NMN就能使糖耐量受損正常化《圖4B》。在這些小鼠中，IPNTT期間15和30分鐘時間點的GSIS在NMN治療後較高，盡管差異未達到統計學意義《圖4 C》。這與HFD誘導的糖尿病雄性小鼠的結果一致《圖2 E》。重要的是，NMN並未對老年非糖尿病雄性小鼠產生任何顯著影響《圖S4C和S4D》，表明NMN治療對年齡誘發的糖尿病個體有效，並且對非糖尿病個體的葡萄糖穩態沒有負面影響。由於事實證明雌性很難自然發展為T2D，因此我們給成年雌性小鼠喂食了HFD 7周。與年輕女性不同，老年女性在這段時間內非常容易發生HFD，並患上了嚴重的糖尿病。在這些老年糖尿病女性中，連續11次NMN註射完全使嚴重的葡萄糖耐量受損正常化《圖4 D》。在質量上與這種改善相一致，在NMN治療後，他們的呼吸商顯著增加，從而暗示了更好的葡萄糖利用，盡管他們的耗氧量沒有變化《圖S4》E》。直腸體溫也下降，這可以用能量利用從脂肪到葡萄糖的顯著變化來解釋《圖S4 F》。此外，由NFD還糾正了由HFD引起的高脂血症《圖4 E》。因此，這些結果支持了NMN顯著改善年齡誘發的T2D和HFD誘發的T2D中受損的葡萄糖耐量的功效。
這項研究提出的結果表明，HFD和衰老會損害NAMPT介導的NAD +生物合成，從而導致T2D的發病機理。我們還提供了這一概念的證據，即通過服用NMN《一種關鍵的NAD +中間體》來促進NAD +生物合成可以是治療飲食和年齡誘發的T2D的病理生理的有效幹預措施《圖S4 G》。在這兩種糖尿病模型中，NMN給藥可通過恢復正常NAD +水平並增強胰島素敏感性或胰島素分泌來顯著改善糖耐量減退，支持我們的結論：NAMPT介導的NAD +潛在缺陷生物合成在飲食和年齡誘發的T2D發病機理中起重要作用。盡管短期NMN給藥不能顯著改善空腹血糖水平，但NMN仍可有效地正常化T2D中的多個代謝途徑《例如氧化應激，炎症反應和晝夜節律》和GSIS。盡管目前尚不清楚將NMN轉運到細胞中的機制，但是代謝組織和器官似乎利用NMN並將其有效地轉化為NAD +。因此，此關鍵NAD +的充足和一致的供應該中間產物對於維持胰島β細胞正常的肝胰島素敏感性和GSIS至關重要。