日本慶應大學科學家在一項臨床I期試驗中發現，NMN在人體中安全性良好，未有損害健康的副作用發生。
廣西壯族的巴馬瑤族縣歷來以『長壽村』而著名，依山傍水的生態環境，美麗富饒的生態資源養育著許多超百歲且身體十分健康的長壽老人，令人心之向往。然而『長壽村』畢竟是少數，大部分人還是居住在擁擠嘈雜的城市中，生態環境的破環，工作、生活精神壓力增大，導致人們加速衰老，而一些與身體和器官衰老相關的疾病如癌症、心腦血管疾病、糖尿病、認知障礙等也逐漸纏身，因此如何能像『長壽村』的老人一樣，既能延長壽命，又可保持身體健康，延緩與衰老相關疾病的發生，已成為當今社會人們的緊迫需求。
圖1: 被譽為『長壽村』的廣西壯族的巴馬瑤族縣
自從上世紀英國生物化學家Arthur Harden在發酵實驗中首次發現煙酰胺腺嘌呤二核苷酸《Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+》的存在後，針對該物質的研究已超百年，NAD+在各種生命活動《如呼吸、代謝等》中扮演的重要角色也逐漸被發現。其中具有代表性的歷史節點是2013年哈佛大學醫學院David Sinclair團隊[1]在動物實驗中的一項重要發現,即連續服用β-煙酰胺單核苷酸《Nicotinamide mononucleotide，NMN》可在老年鼠體內轉化為NAD+，並可逆轉『細胞發電機』線粒體的功能衰退，將老年鼠老化的生理指標恢復至年輕狀態。這一發現首次將NMN、NAD＋與機體衰老聯系了起來，積極推動了NMN、NAD＋在衰老抑制領域的發展。時至今日，越來越多的研究證實NMN、NAD＋等在動物中可有效減輕與年齡增長相關的功能障礙，成為了該領域炙手可熱的『長壽物質』之一，也為人類延緩衰老、保持健康開啟了新視角。
圖2: 日本慶應大學藥學院
然而 NMN在動物中的功效雖好，但在人體中尚缺乏確證性研究來證明NMN的作用。人類與動物畢竟存在種屬差異，動物中的良好效果並不一定會同樣發生在人體中。對此，日本慶應大學藥學院《Keio University School of Medicine》的學者Junichiro Irie開展了一項臨床試驗[1]《編號：UMIN000021309》，用以評價NMN在人體中的安全性。結果顯示，健康男性受試者單次口服NMN後，未發生任何顯著的副作用，安全性良好[2]。
圖3: 日本慶應大學藥學院的學者Junichiro Irie開展了一項臨床研究《編號：UMIN000021309》，用以評價NMN在人體中的安全性。結果顯示，健康男性受試者單次口服NMN後，未發生任何顯著的副作用，安全性良好。
動物實驗：NMN能減輕與年齡相關的功能障礙細胞中NAD+是推動機體產生能量的關鍵要素之一，可參與細胞能量代謝，增強免疫功能，促進人體的正常生長發育等。近期科學研究表明，NAD＋會隨年齡增長而減少，繼而會導致與年齡增長相關的疾病，而在動物模型中增加細胞內NAD+的方法可預防這些疾病。由於NAD＋難以被制作成口服補充劑，因此目前更多的方法是口服補充NAD＋上遊物質。NMN是NAD+最直接的前體。近期的一份研究報告表明[3]，嚙齒動物《鼠、兔等》小腸中的轉運蛋白會迅速吸收NMN，這意味著嚙齒動物服用NMN可有效提高細胞中NAD+的水平。此外，還有大量動物研究提供的證據表明[4-7]，服用NMN可減輕肝臟、脂肪組織、肌肉、胰腺、腎臟、視網膜和中樞神經系統《大腦和脊髓》與年齡相關的衰退，還可以改善嚙齒動物的肥胖、腎功能衰竭和視網膜退化症狀。盡管這些動物研究為NMN減輕與年齡相關的功能障礙提供了證據，但NMN在人體中的安全性和有效性尚不清楚。臨床試驗：評價NMN在人體中的作用慶應大學藥學院的Irie團隊向10名40~60歲的健康男性受試者提供了100 mg、250 mg和500 mg的NMN膠囊，用以評價口服NMN對人體的影響。該10名參加試驗的受試者在服藥的前一晚必須禁食，在第二天上午9點分別口服相應劑量的NMN膠囊。在服用NMN後，這些受試者在接下來的5個小時內隻允許喝水，直到接受相關生理檢查，包括生命體征《心率、血壓、呼吸、體溫》，睡眠質量、眼部健康及相關血液指標檢查。
圖4: 試驗流程
NMN在人體中安全性和耐受性良好生命體征方面：10名受試者服用NMN後，沒有出現皮膚潮紅或是胃腸道副作用，心率《圖5A》、血壓《圖5B》、呼吸《圖5C》和體溫《圖5D》都相對穩定《圖5》。
圖5: 口服NMN後臨床相關生理生命體征指標參數的變化情況A: 心率變化，B: 血壓《舒張壓和收縮壓》變化，C: 呼吸《氧飽和度》變化，D: 體溫變化圖中圖標●代表服用100 mg，▲為服用250 mg，■為服用500 mg
睡眠質量：10名受試者的PSQI《一種可以評估睡眠質量的評分表》分數在服用NMN前和服用後沒有顯著差異《100 mg：3.1與2.8；250 mg：2.0與2.1，500 mg：1.8與1.8》。眼部健康檢查：10名受試者的眼科相關檢查指標《包括視力、角膜厚度、分辨率、眼壓等》在服用NMN前和服用後未發生顯著變化。血液/尿液指標檢查：除了血清膽紅素《增加51.3％》、肌酐《降低11.7％》、氯化物《降低5.1％》和葡萄糖《降低2.3％》的水平發生改變外，受試者服用NMN前後其他指標均沒有發生變化，並且這些變化的指標也都在人體正常值范圍內，這可能是與禁食5小時有關，與服用NMN無關。
圖6: 受試者口服NMN後在5小時內發現有顯著變化的血液指標情況A：總膽紅素水平，B：肌酐水平，C：氯化物水平，D：葡萄糖水平
以上的臨床試驗結果表明，服用NMN對受試者的生命體征、睡眠質量、眼部健康均無顯著影響。也就是說當健康人單次口服NMN時，最高劑量可達500 mg，安全性仍良好，未發生任何副作用，這意味著口服NMN或許是一種可減輕與衰老相關疾病的潛在治療策略。『長壽物質』NMN臨床研究展望Irie團隊的研究是推進NMN在人體中應用的一個非常關鍵的裡程碑，初步評價了口服NMN的安全性情況，為NMN在人體中進一步的研究奠定了基礎。然而由於這項研究僅評價了單次口服NMN的安全性，故未來需要更多的研究來評價長期口服NMN的安全性，也應該進一步在與衰老相關疾病的受試者中探索NMN的有效性。此外，還應納入女性受試者，以保障研究結果的科學性。NMN作為全球最具潛力的『長壽物質』，登記在冊的臨床試驗共有19項，其中在日本、美國、中國及印度開展的居多，主要涉及心血管、糖尿病、代謝綜合征、抗皺等方面，尚未報告有嚴重副作用發生，安全性良好可靠。因此NMN的前景十分廣闊，但也仍需更多的人體試驗、研究數據來助推NMN發展。希望在不久的將來，NMN在與衰老相關的疾病領域可以發揮更重要的作用，滿足人們延年益壽的訴求。
參考文獻[1] Gomes Ana P,Price Nathan L,Ling Alvin J Y et al. Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging.[J] .Cell，2013，155: 1624-38[2] Irie J，Inagaki E，Fujita M，et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men[J]. Endocrine journal，2020，67(2): 153-160.[3] Grozio A，Mills K F，Yoshino J，et al. Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter[J]. Nature metabolism，2019，1(1): 47-57.[4] Hasegawa K ，Wakino S ，Simic P ，et al. Renal tubular Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically suppressing Claudin-1 overexpression in podocytes[J]. Nature Medicine，2013，19(11):1496.[5] Lin J ，Kubota S ，Ban N ，et al. NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis is essential for vision in mice[J]. Cell Reports，2016，17(1):69-85.[6] Mills K ，Yoshida S ，Stein L ，et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice[J]. Cell Metabolism，2016，24(6):795-806.[7] Yoshino J ，Mills K F ，Yoon M J ，et al. Nicotinamide Mononucleotide，a Key NAD+ Intermediate，Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice[J]. Cell Metabolism，2011，14(4):528-536.