NMN的成名之路-9個裡程碑
NAD+面世已久，它的前體NMN在今天已經成為備受矚目的抗衰老產品。NMN究竟有過怎樣的一段歷史呢？下面聽我娓娓道來。
Vol.1
1929年– NAD化學結構被揭示
奧伊勒·歇爾平《Hans Von Euler-Chelpin》在1909年提純了NAD分子,並發現了NAD允許發酵反應進行的輔助因子的化學形狀和性質，因為揭示了NAD化學結構,並且發明了影響世界100多年的發酵法,被後世尊稱為NAD之父。發酵法純度高達99.99%，但成本十分高昂[1]。
圖片來自chemicalbook
Vol.2
1936年–NAD在發酵反應中的作用
奧托·海因裡希·沃堡(Otto Heinrich Warburg)研究了化學發酵反應,發現某種形式的化學反應(稱為氫化物轉移)需要NAD。
氫化物轉移反應涉及氫原子及其伴隨電子的交換。這些類型的反應對於細胞代謝和維持生命所需的許多其他化學過程至關重要。
Warburg的工作表明,在發酵過程中,NAD +的煙酰胺部分接受氫化物變成NADH,並使反應進行。NAD第一次與生命代謝產生關聯,這是NAD應用的巨大進步[1]。
Vol.3
1948年–發現了第一種NAD生物合成酶
Kornberg從酵母細胞中純化了產生NAD的反應所需的成分,並在實驗裝置中將它們組合在一起,以證明它們負責產生NAD。他的實驗首次證明了化學反應池可用於從前體分子煙酰胺單核苷酸(NMN)生成NAD[2]。
Vol.4
1958年–發現了煙酸被轉化為NAD的途徑
傑克·普裡斯(Jack Priess)和菲利普·漢德勒(Philip Handler)的工作是揭示煙酸如何被轉化為NAD。在他們的工作中,他們表明煙酸通過三個步驟轉化為NAD,並確定了每個酶。今天,我們將煙酸轉化為NAD的『途徑』稱為Priess-Handler途徑。
Vol.5
1963年–揭示了NAD分解成其組成部分
NAD對於酵母發酵和人與動物健康至關重要。Mandel的工作確定了將NAD分為煙酰胺和ADP核糖兩部分的反應。
Vol.6
2000年–Sirtuin酶將NAD分子分解
在酵母中發現Sirtuin酶具有令人興奮的能力,可以延長其壽命。剖析酵母沉默調節蛋白如何影響壽命的生化工作導致發現它們使用NAD幫助細胞中的某些基因保持『沉默』,從而使其無法發揮作用。
為此,Sirtuin酶會破壞NAD,並使用其成分將細胞中的其他蛋白質『脫乙酰化』。例如,使與DNA相關的組蛋白脫乙酰基可以改變細胞訪問DNA中附近基因的方式[3]。
Vol.7
2013年-NMN被發現能抗衰老
2013年,洛桑理工學院Johan Auwerx和麻省理工大學Leonard Guarente研究組共同發現NAD+依賴性SIR 2.1延長蠕蟲壽命[4]；華盛頓大學醫學院Shin Ichiro Imai的研究組發現NAD+依賴型SIRT1在大腦中過表達時顯著延長雄性和雌性小鼠的壽命[5]。
同年，哈佛大學醫學院研究團隊發現,對22月齡(相當於人類60歲)的小鼠使用NMN一周後,小鼠在線粒體穩態、肌肉健康等關鍵指標上恢復到6月齡小鼠(相當於人類20歲)相似狀態。
在之後的幾年裡，科學家們證明了NAD+和sirtuin激活劑具有顯著的預防疾病甚至逆轉衰老的能力。
Vol.8
2016年-世界首例NMN臨床試驗
全球首個NMN人體臨床實驗就在哈佛大學教授今井真一郎教授為主導的情況下開展的，通過每日連續口服250mg的NMN膠囊10周後發現，受試者的AKT蘇氨酸308和絲氨酸473磷酸化水平出現了大幅提升。
首次於臨床驗證了為超重或肥胖的絕經後糖尿病前期婦女長期補充適量的NMN物質，可以增強其骨骼肌胰島素信號、胰島素敏感性，促進了肌肉重塑，並且實驗全程沒有任何的不良反應。
Vol.9
2019年-發現NMN的slc12a8轉運酶
亞歷山大·格羅齊奧(Alessia Grozio),凱瑟琳·米爾斯等人在今井一郎的幫助下發現NMN的轉運酶SLC12a8,該酶在小腸富集,是胃和其他器官的十倍以上,NMN可以通過slc12a8直接進入細胞[6]。
參考文獻
1. 20世紀諾貝爾化學獎獲得者總表[J]. 化工進展,2001,20(4):54.
2. 郭曉強. DNA酶學之父——科恩伯格[J]. 自然雜志,2009,31(4):245-248.
3. MAHLKNECHT U，et al. Chromosomal characterization and localization of the NAD+-dependent histone deacetylase gene sirtuin 1 in the mouse.[J]. International journal of molecular medicine,2009,23(2):245-252.
4. Laurent Mouchiroud，et al.The NAD+/Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial and Signaling[J].Cell，2013.
5. Brunkan C S,et al.shin-ichiro imai and ira tabas interleukin-6/stat3 signaling mechanism macrophage survival via a nonenzymatic extracellular nampt promotes mechanisms of signal transduction[J].[2023-07-18].
6. Ito N,et al.Slc12a8 in the lateral hypothalamus maintains energy metabolism and skeletal muscle functions during aging[J].Cell reports，2022，40(4):111131.