上文請看上篇：《史上最全的NMN硬核科普《上》》 和《史上最全的NMN硬核科普《中》》
NAD+有這麼多作用，我們應該如何補充它？
又為何選擇NMN？
依然先介紹合成NAD+的主要途徑：
NAD+的合成根據不同合成原料分為補救途徑、從頭合成途徑和Preiss-handler途徑。
a) 從頭合成途徑：將色氨酸《Trp》轉化為喹啉酸《QA》，然後通過喹啉酸-磷酸核糖基轉移酶《QPRT》轉化為NAMN。
NAMN轉換為NAAD，並最終經由NAD+合成酶《NADS》催化生成NAD+。
b) P-H合成途徑《又叫NA補救途徑》：煙酸《NA》經NAPRT、NMNAT、NADS《NAD合成酶》合成NAD+。
c) 補救合成途徑《又叫NR補救途徑》：煙酰胺核糖《NR》或煙酰胺《NAM》經NRK《煙酰胺核苷激酶》或NAMPT、NMNAT合成煙酰胺單核苷酸《NMN》，NMN經NMNAT1-3酶合成NAD+。
此外煙酸核苷《NAR》通過NRK催化也能產生NAMN，隨後經1中的酶促反應合成NAD+。
而NAD+的體內合成具有組織異質性：
哺乳動物各組織器官對NAD+原料的偏好性，主要和它們表達的NAD合成酶組織特異性有關。
肝臟使用色氨酸從頭合成NAD+，在合成-使用NAD+循環過程中分泌大量NAM(煙酰胺)，這些煙酰胺可以隨循環被其他器官組織攝取利用。
內源性煙酸《NA》在血液-組織器官的相互交換很少很慢，大多數組織器官並不依靠血液中的NA合成NAD。
肝臟以外的其他組織較為依賴循環系統輸送的NAM合成NAD。
骨骼肌是攝取NAM合成NAD+效率最低的組織，小腸和脾臟是利用NAM合成NAD+效率最高的組織。
提升NAD+不僅有上述的3種途徑、還有5種前體物質：色氨酸/Trp、煙酸/NA、煙酰胺核糖/NR、煙酰胺/NAM、煙酰胺單核苷酸/NMN
首先，煙酸/NA、煙酰胺/NAM和色氨酸/Trp在攝入量上有一定的限制。
最常見的副作用是皮膚發熱發紅、瘙癢或刺痛，長期攝入過量會引發肝中毒。
煙酰胺也是長壽基因Sirtuins的抑制劑。
想要通過這幾種物質補充NAD+，得不償失。
然後是NR是NMN前體，轉化為NMN需要合成酶NRK，而NRK很少分佈於心腦組織。
實驗證實，口服和靜脈註射NR均無顯著促進大腦NAD+作用，且無法被完整吸收，所有NR均降解成NAM，隨後僅升高5-10%的大腦NAD+水平。
就目前來看，NMN可能是最適合作為NAD+的補劑了。
NMN的合成酶、消耗酶也具有組織特異性：
NMN在全身組織、器官中有廣泛的分佈，且從胚胎發育時期就存在於多種細胞中。
對NAD+前體在各種組織和細胞內的代謝和生物分佈知之甚少，相比之下了解較多的是NMN的合成酶NAMPT和NRKs，以及NMN消耗酶NMNATs的表達。
《1》NAMPT
NAMPT在體內無所不在，但組織間表達水平存在較大差異。
在腦和心臟，NAMPT依賴的補救途徑是產NAD+的首選模式；而在骨骼肌，NRK依賴的補救途徑是產NAD+的首選模式。
《2》NMNATs《NMN消耗酶》
小鼠組織代謝譜表明，NMNAT亞型的活性遠高於NAMPT，且除血液外，大多數組織中NMNAT亞型的活性不受限制。
《3》NRKs
NRK亞型的表達分析表明NRK1無所不在，而NRK2主要存在於骨骼肌中。
與此一致的是，慢性NR補充引起肌肉的NAD +水平增加，但在大腦或白色脂肪組織收效甚微。
口服NMN對NAD+的促進：
雖然不能在血清中檢測到完整結構的NMN，口服NMN仍能夠很快《15min》提高雌性、雄性小鼠的NAD+水平：
NMN在某些細胞表面有膜轉運體，能直接將NMN轉入細胞內，所以NMN有兩種進入細胞的方式：
①通過轉運體直接進入細胞：在2019年初，nature metabolism一篇論文證實了該想法，文章發現小鼠小腸內有NMN特異性轉運體存在，叫做Slc12a8，這是一種氨基酸和多胺轉運體，對NMN有很高的選擇性，並不轉運和NMN結構甚為相似NaMN。
②通過細胞膜表面的CD73去磷酸化為NR《通過平衡核苷轉運蛋白ENTs》進入細胞內，隨後再通過細胞質的NRK酶催化為NMN，進入線粒體被利用《線粒體無NRK》。
NAM既是NMN的前體，又是NAD+經NADase活性消耗途徑CD38水解後的產物。
因此NAD+的合成、利用、再生是一個涉及胞內胞外的NMN/NR→NAD+→NAM→NMN的循環。
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