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NAD+依賴的脫乙酰酶SIRT1通過連接調節NAD+補救途徑的酶反饋回路和晝夜節律轉錄-翻譯反饋回路，成為晝夜節律與代謝之間的橋梁。
NAD+調節生物鐘是通過SIRT1實現的。
SIRT1將BMAL1和PER2去乙酰化，而這和CLOCK的乙酰化功能是拮抗的，所以SIRT1能抑制CLOCK- BMAL1介導的clock genes的轉錄。
因此，NAD+通過自身水平影響SIRT1去乙酰化活性，從而反過來影響包括NAMPT在內的一系列生物鐘相關蛋白的表達。
隨年齡增長，振蕩器和主時鐘的NAD+水平下降，SIRT1水平下降，clock genes 表達下降，導致固有周期變長，適應性變差。
生物鐘調節和很多疾病相關，包括但不限於睡眠障礙、糖尿病、腫瘤。
很多病理過程都被生物鐘紊亂觸發，這種紊亂可能來自於遺傳，也可能來源於環境，總而言之，保持生物鐘正常工作在維持健康方面有重要作用。
Sirtuins是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的脫酰基酶，傳統上認為它與哺乳動物的熱量限制和衰老有關。
這些蛋白在衰老過程中對維持神經元的健康也起著重要作用。
在神經發育過程中， SIRT1在結構上起著重要作用，通過Akt-GSK3通路促進軸索生長、神經突生長和樹枝狀分支。
突觸的發育和突觸強度的調節對記憶的形成至關重要，而sirtuins蛋白不論在生理還是損傷後，都對這一過程中起重要調節作用。
SIRT1在海馬體可以以抑制型復合體形式存在，該復合體包含能調控microRNA-134的轉錄因子YY1。
microRNA-134的分佈具有腦特異性，能調控cAMP反應結合蛋白(CREB)和腦源性神經營養因子(BDNF)的表達。
這對於突觸的形成和長期的增強都很重要。
在神經疾病發生發展中，SIRT1在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和運動神經元病等多種神經退行性疾病中發揮保護作用，這些疾病可能與SIRT1在代謝、抗應激和基因組穩定性方面的功能有關。
激活SIRT1的藥物可能為治療這些疾病提供一種有希望的方法。
增加NAD+水平治療癌症的研究顯示：
①NMNAT3過表達提高了線粒體NAD+水平，抑制膠質母細胞瘤細胞的生長；
②補充NA或NAM能抑制SCID小鼠的腫瘤生長和多器官腫瘤轉移。
其原理有：過量的NAD+會促進線粒體呼吸，降低糖酵解，抵消癌細胞喜歡的Warburg代謝《比起氧化磷酸化更依賴於糖酵解的癌細胞能量代謝特性》；增加NAD+也會增加SIRT1和SIRT6的活性，兩者都通過下調β-catenin信號、下調糖酵解抑制腫瘤。
不過這當中也存在矛盾與擔憂：NAD+促進DNA修復和血管生成，有可能幫助癌細胞生長。
而降低腫瘤NAD+水平後，隨著PARPs修復DNA損傷的能力降低，癌細胞/組織對化療藥物的敏感性將增加。
在標準癌症模型中進一步測試NAD+補充劑的效果將非常重要。
已知NAD+信號通路中的酶可以保護肝臟不受脂肪堆積、纖維化和胰島素抵抗的影響，這些都與脂肪肝疾病的發生有關。
NAMPT在高脂膳食誘導脂肪肝發生發展的過程中起關鍵調節作用：抑制NAMPT將使高脂膳食造成的肝脂肪變性更嚴重，過表達NAMPT顯著改善肝脂質積累；這種調節作用是通過『抑制NAMPT→減少NAD+→抑制SIRT1→減弱SREBP1的去乙酰化→SREBP1活性降低→FASN和ACC表達上調』產生的。
SIRT1及其下遊靶點PGC-1a、PSK9和SREBP1維持線粒體功能、膽固醇轉運和脂肪酸穩態。
SIRT2通過去乙酰化磷酸烯醇丙酮酸羧激酶來控制糖異生；SIRT3調控OXPHOS、脂肪酸氧化、酮生成和抗氧化應激；SIRT6控制糖異生。
由於這些通路在肝臟中的重要性，維持NAD+水平對於維持器官良好功能必不可少。
正常情況下，由於肥胖和衰老，NAMPT水平下降，CD38水平升高，導致到中年時，穩態NAD+水平下降2倍。
將NAD+水平提高到年輕水平在預防和治療肥胖、酒精性脂肪性肝炎和NASH方面收效顯著，同時還能改善葡萄糖穩態和線粒體功能障礙，改善肝臟的健康，增強其再生能力，保護肝臟免受肝毒性損害。
老年腎臟中NAD+水平的降低和sirtuin活性的相應降低在很大程度上是腎功能和順應性隨年齡下降的原因。
①通過NAD+補充激活SIRT1和SIRT3保護高糖誘導的腎系膜細胞肥大，而用NMN治療小鼠以SIRT1依賴性的方式保護順鉑誘導的急性腎損傷(AKI)。
②5-氨基咪唑-4-羧胺核苷可刺激AMPK活性，增加NAD+水平，並以sirt3依賴的方式保護順鉑誘導的AKI。
③小鼠補充NAM可刺激腎臟保護前列腺素PGE2的分泌，提升缺血後腎功能；NAM也可通過刺激NAD+合成抑制順鉑誘導的AKI 。
與年輕的野生型小鼠相比，小鼠的肌肉萎縮和炎症標志物以及胰島素信號和胰島素刺激葡萄糖攝取能力下降。
用NAD+前體治療老年小鼠可顯著改善肌肉功能。
用NMN (500 mg/kg/day ip .連續7天)治療老年小鼠，可以通過增加線粒體功能、增加ATP生成、減少炎症、將糖酵解II型肌肉轉變為氧化纖維型肌肉，逆轉與年齡相關的有害變化。
NAD+水平對正常心臟功能和損傷後的恢復至關重要。
在所有NAD+依賴的信號蛋白中，SIRT3似乎是最重要的：
①SIRT3敲除小鼠的OXPHOS酶高度乙酰化，ATP減少，對主動脈收縮高度敏感，可能是由於線粒體通透性過渡孔的調節因子CypD的激活。
②SIRT3-KO鼠在13個月大時就會出現纖維化和心肌肥厚，隨著年齡增長，病情進一步加劇，而NMN治療可以逆轉這種下降。
③無論是缺血前30分鐘(500 mg/kg，i.p.)或再灌註前和再灌註期間的重復給藥，使用NAMPT過表達或NMN治療都能顯著防止壓力過載和缺血-再灌註損傷，使梗死面積減少44%左右。
④使用NAD +前體治療也提高了老年MDX心肌病小鼠的心臟功能。
⑤NAD+前體改善了缺鐵誘導的心力衰竭小鼠模型的線粒體、心臟功能。
⑥NAD+前體甚至可以通過激活SIRT3保護並恢復弗裡德希氏共濟失調(FRDA)心肌病小鼠模型的心臟功能到基本正常水平。
內皮細胞《EC》衰老是一個結構和功能改變的病理生理過程，包括血管張力失調、內皮通透性增加、動脈硬化、血管生成和血管修復受損、EC線粒體生物生成減少等。
細胞周期失調、氧化應激、鈣信號改變、高尿酸血症和血管炎症與EC衰老和血管疾病的發生、發展密切相關。
許多異常的分子通路與這些潛在的病理生理變化有關，包括SIRT1、Klotho、成纖維細胞生長因子-21和腎素血管緊張素-醛固酮系統的激活。
因為SIRTs和血管衰老的關系，NAD+前體NMN的補充並且已經在一些研究中體現出效果：
①NMN治療老年小鼠(8周內每天給藥300 mg/kg)可恢復頸動脈內皮依賴性擴張(內皮功能的一種測量方法)，同時降低主動脈脈搏波速和彈性動脈剛度。
②NMN (500 mg/kg/天，水送服，持續28天)對小鼠的治療取得顯著療效：通過促進sirt1-依賴的毛細血管密度的增加，改善了老年小鼠的血液流動和耐力。
③NMN通過改善老年小鼠年齡誘導的血管內皮功能障礙以及神經血管耦合《NVC》反應，顯著提高老年小鼠認知，並且NMN降低老齡鼠腦微血管內皮細胞的線粒體ROS，恢復NAD+、線粒體能量。
在血管內皮中增加NAD+水平將可能成為一種增加老年人的活動能力潛在療法，並能治療因血流減少而發生發展的疾病如：缺血-再灌註損傷、傷口愈合緩慢、肝功能障礙和肌肉肌病等。
NMN對脂肪代謝、糖代謝紊亂導致的肥胖、Ⅱ型糖尿病、生殖抑制都有改善作用，甚至能夠改善肥胖母親對雌性後代生殖的不良影響。
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