作者：微生態
編譯：微科盟九卿臣，編輯：微科盟茗溪、江舜堯。
導讀
呼吸道感染是一種包括上呼吸道和下呼吸道感染的傳染性疾病，下呼吸道感染《LRTI》比上呼吸道感染《URTI》更嚴重，通常需要住院治療。
急性呼吸道感染是導致全球嬰兒及兒童死亡和殘疾的三大原因之一，特別是對於需要長期住院治療的兒童，抗生素過度使用與抗生素耐藥性的增加有關，也會額外增加醫院獲得性感染。
益生菌對RTI的確切作用機制仍尚不明確。
我們推測益生菌可防止呼吸道屏障上皮細胞的炎症，從而保留氣道中免疫細胞及巨噬細胞功能和細胞免疫活性。
選擇Probio-M8是基於對胃酸、腸液和膽鹽良好的耐受性，可能對兒童RTI有一定程度的防護作用。
本實驗旨在研究乳雙歧桿菌Probio-M8《2×1010 CFU/day》對RTI、抗生素使用、住院期的影響，並闡明對住院兒童可能的作用機制。
對RTI住院兒童進行了隨機、雙盲和安慰劑對照研究，患者被隨機分為益生菌和安慰劑組，在入院時，住院期間和出院後4周這些時間點，使用問卷評估RTI和腸道健康參數，同時通過口腔拭子評估炎性細胞因子的濃度。
本研究發現與安慰劑組相比，住院期間和出院後4周，Probio-M8幹預減少了鼻咽部和流感樣症狀持續時間《P<0.05》，減少了患者抗生素的使用《P=0.037》和住院時間《P=0.004》，並阻止了患者的新開具抗生素使用《P=0.024》。
出院後4周， Probio-M8組口腔TNF-α水平降低《P=0.001》，IL-10升高《P=0.018》，而安慰劑組無此現象。
本研究表明乳雙歧桿菌Probio-M8可能是一種安全治療兒童RTI潛在的天然和非藥物方法。
論文ID
原名：Probiotic Bifidobacterium lactis Probio-M8 treated and prevented acute RTI，reduced antibiotic use and hospital stay in hospitalized young children: a randomized，double-blind，placebo-controlled study
譯名：益生菌乳雙歧桿菌Probio-M8可治療和預防兒童急性呼吸道感染，並減少抗生素使用和住院時間：一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究
期刊：European Journal of Nutrition
IF：5.614
發表時間：2021.11.26
通訊作者：張和平、Fahisham Taib、Min‑Tze Liong
通訊作者單位：內蒙古農業大學乳品生物技術與工程教育部重點實驗室、馬來西亞理科大學
DOI號：10.1007/s00394-021-02689-8
實驗設計
從馬來西亞理科大學醫院招募0-24個月因細菌或病毒樣呼吸道感染住院，需要急性醫學觀察或治療的兒童，采用雙盲、隨機和安慰劑對照的設計研究，合格的患者根據1：1的比例隨機分組，分配到益生菌組和安慰劑組。
從入院時開始，每天服用一袋Probio-M8《2g；2×1010CFU》或安慰劑，出院後持續服用4周。
采用三種問卷對入組患者進行評估，包括呼吸健康問卷『日常飲食《5個項目》、臨床呼吸參數《21個項目》，腸道健康問卷《15個項目》』。
在入院期間、 出院時和出院後第4周采集每個兒童的口腔拭子， 使用酶聯免疫吸附《ELISA》試劑盒，分析口腔拭子中白細胞介素IL-4和白細胞介素IL-10、腫瘤壞死因子TNF-α和幹擾素IFN-γ不同時間點的濃度確定結果變化。
圖1 實驗設計圖
前言
急性呼吸道感染是住院和急診就診的主要原因之一，在呼吸道感染中使用抗生素也是臨床實踐中關注的主要問題，歐洲每年有25,000名患者死於與抗生素耐藥性微生物相關的感染。
人們希望，自然的飲食幹預可以減少兒童呼吸道感染對抗生素的依賴，從而減少住院時間。
益生菌是活的微生物，大量攝入可給予宿主健康，通過調節腸道微生物平衡對宿主產生有益影響，可能影響免疫反應，從而促進身體系統對抗疾病。
雙歧桿菌是全球最著名的益生菌屬之一，廣泛應用於乳制品行業，來自體外、體內和臨床研究的證據表明了雙歧桿菌菌株的安全性和對健康的益處。
長期攝入強化長雙歧桿菌酸奶可以減少有害菌，並改變腸道微生物群，增加有益微生物雙歧桿菌和乳桿菌種類。
這表明雙歧桿菌菌株是安全的，對病原體有抗菌能力，這可能在預防或治療RTI中發揮作用。
因此，我們探討了一種雙歧桿菌在減少2歲以下住院兒童急性呼吸道感染症狀持續時間和頻率、抗生素處方、住院時間和炎症參數方面的作用。
結果
1 基線特征
研究期間137例患者因RTI而住院，4周內共有17名患者退出了治療，主要是由於新冠疫情的出行限制導致無法進行取樣和采集。
經過為期4周的研究，產生了120名受試者《圖2；Probio-M8，n=60；安慰劑，n=60》，沒有收到不良反應或任何對健康有影響的投訴，表明該產品安全。
該樣本量是根據臨床就診數據計算的，雖然達到了良好的樣本量，但是由於新冠疫情期間的出行限制，無法進行臨床就診評估。
在Probio-M8和安慰劑受試者的所有一般特征中都觀察到顯著的差異《表1》。
圖2 詳細描述患者隨機分組和分配《原文中圖1》。
表1 隨機分配下安慰劑組《n=60》和Bifdobacterium lactis Probio-M8《n=60》組采用雙盲法治療因急性呼吸道感染住院的兒童《n=120》的基線特征。
* P 值通過曼-惠特尼秩和檢驗得到，除非另有說明；** P 值通過卡方檢驗得到。
2 RTI的發生率和症狀的持續時間
Probio-M8減少了治療期間兒童的幾種RTI症狀，對咽部症狀的影響更顯著《表2》， 發熱《P<0.05》、一些鼻部症狀如打噴嚏《P=0.017》和流鼻涕《P<0.0001》、一般身體疼痛和頭痛等類似症狀《P<0.05》持續時間減少，患者的鼻阻滯《P=0.051》和粘液產生《P=0.059》也有輕微減少，嘔吐《P=0.080》持續時間略有縮短，而安慰劑組無任何變化。
出院後4周，Probio-M8組顯示喉嚨痛《P=0.004》、吞咽疼痛《P=0.008》、身體疼痛《P=0.012》和頭痛《P=0.012》等一般流感症狀的持續時間減少，而安慰劑組沒有顯示這種益處。
在住院期間，Probio-M8的作用效果在LRTI患者中《表3》好於URTI《表4》患者，使LRTI患者流鼻涕、喘息、喉嚨痛、聲音嘶啞、咳嗽和疲勞的持續時間縮短《P<0.05》。
各治療組間的LRTI患者在出院後4周均未觀察到明顯的不良反應。
URTI患者在住院期間減少了RTI的發生率、食欲不振和疲勞的持續時間《P<0.05》，在出院後4周的URTI患者中表現出更好的效果，即鼻塞、喘息、吞咽、咳嗽和嘔吐時的疼痛減輕《P<0.05》。
表2 比較隨機分配下安慰劑組《n=60》和Probio-M8《n=60》組采用雙盲法治療因急性呼吸道感染住院的兒童在入院期間、出院時和出院後4周的呼吸道感染和腸道健康參數。
數據以平均值±標準誤差表示；*P<0.05，#P<0.10。
表3 比較安慰劑組《n=50》和Probio-M8組《n=42》采用雙盲法治療的兒童在入院期間、出院時和出院後4周的LRTI和腸道健康參數。
數據以平均值±標準誤差表示；*P<0.05，#P<0.10。
表4 隨機分配下安慰劑組《n=10》和Probio-M8組《n=18》采用雙盲法治療的兒童在入院期間、出院時和出院後4周的URTI和腸道健康參數。
數據以平均值±標準誤差表示；*P<0.05，#P<0.10。
3 抗生素使用及住院時間
安慰劑組21.67%和Probio-M8組20.00%的患者在入院期間使用了抗生素《表5》。
Probio-M8減少了出院後使用抗生素的患者數《P=0.037》，對LRTI患者的症狀更為普遍《P=0.001》。
雖然Probio-M8組在入院期間使用抗生素的URTI患者數量較多，但在出院時保持不變，而安慰劑組則略有增加《P=0.088》。
治療組出院後4周LRTI和URTI受試者數量相似，在Probio-M8組中，共有25.00%的抗生素處方患者在出院時停止了使用，而安慰劑組的所有患者在出院時都不得不繼續抗生素治療《P<0.0001》。
在出院後4周，Probio-M8組停止使用抗生素的患者《83.33%》多於安慰劑組《69.23%；P=0.021》，而安慰劑組在出院時新增使用抗生素的人數占抗生素受試者的6.38%。
在所有入院期間使用抗生素的患者中，Probio-M8組的所有患者住院時間1周或更少，而7.69%的安慰劑組患者住院超過7天《P=0.004》，且在2天或2天內未觀察到這種情況。
表5 隨機分配下安慰劑組和Probio-M8組采用雙盲法治療住院兒童的抗生素處方和住院效果。
*P<0.05，#P<0.10。
4 口腔樣本的炎性細胞因子
評估口腔拭子樣本的細胞因子濃度，包括促炎細胞因子如TNF-α和IFN-γ，以及抗炎細胞因子如IL-4和IL-10。
來自益生菌組的一個樣本的蛋白質濃度低於檢測閾值，因此隻有59個樣本進行分析。
服用Probio-M8的患者在出院後4周口腔樣本中TNF-α濃度的增加較低《P=0.001；圖 3》，而IL-10濃度增加較高，但各組間口腔樣本的IFN-γ和IL-4濃度變化不明顯，兩組患者在住院和出院時沒有明顯的變化。
圖3 在兒童口腔拭子出院後4周時，細胞因子《pg/µg總蛋白》，如腫瘤壞死因子-α《TNF-α》、幹擾素《IFN-γ》、白細胞介素-4《IL-4》和白細胞介素-10《IL-10》的濃度變化。
隨機分配下安慰劑組《n=60》和Probio-M8組《n=59》在入院時、住院期間和出院後4周采用雙盲法治療因急性呼吸道感染住院的兒童《原文中圖2》。
5 腸道健康參數
雖然安慰劑組在住院和出院時沒有排便頻率的變化，但使用Probio-M8的患者顯示排便頻率《P=0.021》減少，這不是便秘或腹瀉的原因《表2》。
各治療組間腹瀉的發生率有明顯變化，Probio-M8組在出院後的4周期間維持了排便頻率，而安慰劑組的患者顯示出排便頻率增加《P=0.008》。
服用Probio-M8也輕微降低了出院後4周腹瀉的發生率《P=0.052》，同時在LRTI患者中《表3》，安慰劑組出院後4周排便頻率增加《P=0.021》，URTI患者在出院期間和出院後4周的兩組之間均無顯著的變化《表4》。
6 相關分析
對臨床症狀與口腔細胞因子水平進行相關性分析，在出院後4周，治療組間產生顯著差異，在六種顯著臨床症狀《排便頻率、喉嚨痛、身體疼痛、嘔吐、頭痛、吞咽疼痛》和兩種顯著炎症性細胞因子《TNF-α、IL-10》中，隻有針對IL-10的身體疼痛、頭痛和吞咽疼痛的臨床症狀在治療組之間存在顯著相關性。
Probio-M8與身體疼痛《r=−0.296，P=0.001》、頭痛《r=−0.295，P=0.001》和吞咽疼痛《r=− 0.235，P=0.010》之間存在顯著的負相關性，而安慰劑組未觀察到這種相關性《P>0.05》。
討論
兒童的呼吸道感染不容小覷，因為其後果往往包括父母工作缺席、住院和急診室就診次數增加、抗生素的使用以及病原體和疾病傳播給其他家庭成員。
使用益生菌預防和治療兒童呼吸道感染並不新鮮，因為益生菌通常被視為一種可行的非藥物幹預措施，以提高兒童對呼吸道感染的免疫力，然而並不是所有的益生菌都具有相同的生物活性，但每一種都有特定的作用機制，更重要的是對宿主、劑量和菌株的依賴性。
一些分析顯示了相互矛盾的結果，這種研究對兒童的呼吸道疾病沒有產生任何顯著的益處。
我們的目的是建立一種特定劑量的益生菌菌株對特定的一組患者的益處。
在這種設計的特殊性內觀察到的益處使我們能夠證明與宿主、劑量和菌株依賴性有關的問題。
與安慰劑在住院期間的使用相比，Probio-M8減少了大多數患者鼻、咽和一般流感症狀的持續時間，在出院後4周內，由於喉嚨疼痛、吞咽疼痛、身體疼痛和頭痛的持續改善，表明有潛在的長期益處。
LRTI通常比URTI造成更多的生命危險和住院時間延長，並有廣泛使用抗生素的風險。
LRTI在住院期間更容易減少RTI症狀的持續時間，這表明LRTI的嚴重程度可以迅速減輕，而不會造成長期的有害影響。
呼吸道炎症的已知原因包括局部感染引起的免疫激活、吸入過敏原的過敏反應，以及呼吸道黏膜被破壞導致的上皮細胞損傷。
呼吸道炎症和感染與一種可識別的病原體相關，導致約三分之一的RTI發病率。
服用Probio-M8有利於減輕兒童的咽部刺激和吞咽痛，這與減少炎症影響有關。
安慰劑組的受試者數據顯示更高濃度的口腔促炎細胞因子TNF-α和較低濃度的血漿抗炎細胞因子IL-10，表明與服用Probio-M8超過4周的兒童相比，喉嚨痛和吞咽疼痛相一致的口腔炎症更高。
長期的炎症也可能包括身體疼痛和頭痛等症狀，使愈合周期中感染的過程延長。
目前的研究中觀察到的口腔細胞因子分析超過4周，因此說明了益生菌在減少炎症以及疼痛持續時間和呼吸道症狀方面的重要性，也表明了IL-10與頭痛、身體疼痛和吞咽疼痛呈負相關。
兒童像成年人一樣感到疼痛，但疼痛閾值要低得多，導致許多行為改變包括發脾氣和焦慮。
雖然益生菌有利於腸道健康，如一般腹瀉、抗生素相關性腹瀉、便秘和結腸炎，但這些效果在本研究中並不顯著，服用Probio-M8降低了住院兒童的排便頻率，而安慰劑組在住院期間的頻率增加，這種益處並不能解釋腹瀉的改善，也許是Probio-M8阻止了住院期間任何可能的排便異常的增加。
兒童在住院期間因抗生素暴露、住院時間延長、腸道喂養和醫院中抗菌藥物的使用等各種因素而出現腹瀉並不少見，在住院後更容易發生感染，其死亡率是非住院兒童的6倍以上。
本研究中對抗生素處方進行了評估，所有使用抗生素的患者中，Probio-M8明顯阻止了出院後進一步使用抗生素，對LRTI患者中更為有效，出院時不需要使用抗生素處方的患者數量也有所增加，這表明對醫院獲得性感染的患者有潛在保護。
雖然在兒科環境中住院時間已超過1.8天，但急性LRTI和URTI患者往往需要更長的時間，因此LRTI住院的5歲以下兒童的平均住院時間為7天，而平均年齡為2.5歲且因急性URTI住院的兒童需要6.2天。
目前研究中盡管2天內益生菌對減少抗生素使用的患者沒有效果，但Probio-M8阻止了延長7天以上的住院時間，表明比安慰劑組出院速度更快。
益生菌有長期的安全使用歷史，包括兒童在內的弱勢群體的安全一直是首要問題，在整個幹預期間，所有受試者均沒有出現不良反應或並發症，所以選擇的劑量和益生菌菌株對2歲以下的目標兒童是安全的。
結論
在入院期間和出院4周後每天服用Probio-M8《2×1010CFU/day》對2歲以下兒童表現出在緩解急性呼吸道感染和胃腸道症狀上有益，在症狀的頻率和持續時間方面有改善，這些主要歸因於Probio-M8的抗炎特性，通過口腔細胞因子水平的調節和顯著相關分析顯示了這種抗炎特性。
Probio-M8減少了抗生素的使用，阻止了非處方患者使用抗生素，並減少了使用抗生素患者的住院時間。
綜上所述，我們目前的研究已經證明了益生菌菌株的依賴性要求，即菌株-宿主-疾病以安全的方式特有。
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