你是吃對了還是浪費了？
如果說腸道微生物是我們胃腸道的『好朋友』，那益生菌就是腸道微生物的『好朋友』。
益生菌作為一種改變腸道微生物的有效方法，已逐漸走入了人們的生活中。
那麼，到底什麼是益生菌，益生菌具有哪些臨床應用，以及服用益生菌需要注意什麼呢？今天我們就來一起學習下益生菌吧《本文所涉及益生菌均為益生菌制劑》。
一、什麼是益生菌？
2001年，世界糧農組織《FAO》和世界衛生組織《WHO》對益生菌做了如下定義：益生菌是活的微生物，當攝入充足的數量時，對宿主產生健康益處。
益生菌有些什麼『特性』？
與化學藥物不同，益生菌制劑為微生態制劑，具有明顯的菌株特異性和劑量依賴性。
菌株特異性：益生菌制劑的最大特點是作用和療效具有菌株特異性，即某一菌株的作用不代表本屬或種的益生菌均具有這一作用。
有研究顯示，同一菌種不同菌株的作用差別很大，甚至可能出現相反的作用，臨床應予以重視｡
劑量依賴性：與化學藥物的劑量標識不同，益生菌制劑的劑量以每個包裝(片､袋)含有的菌落數《CFU》，即活菌的數量進行標識，一般為1~10×108CFU/包裝｡體外研究和臨床試驗證實，益生菌需具備足夠劑量才能夠發揮作用，劑量不同會導致效果差異明顯。
不同產品､不同菌株發揮作用的劑量存在很大差異，有的產品低劑量即可發揮作用，而部分產品則需要較高劑量。
事實上，不可能制定統一的益生菌劑量標準，治療所需劑量隻能依靠臨床研究結果確定。
二、益生菌藥物代謝動力學特點
表1：益生菌藥物代謝動力學特點
▎益生菌的分類
益生菌種類非常多，菌種主要來源於宿主正常菌群中的生理性優勢細菌、非常駐的共生菌和生理性真菌三大類。
生理性細菌多為產乳酸性細菌，大致包括7個菌屬的上百個菌種；非常駐的共生菌在宿主體內的占位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厭氧菌或需氧菌；生理性真菌包括益生酵母。
▎國內使用的益生菌制劑
目前國內使用的益生菌有20餘種，主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、佈拉酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等，盡管使用的細菌種類與國外相同，但是菌株絕大多數與國外不同，見表2。
表2：國內使用的益生菌制劑
▎益生菌的作用機制
2017年2月世界胃腸病學組織《WGO》全球指南發表的《益生菌與益生元》中，指出益生菌對宿主具有免疫作用和非免疫作用，應用益生菌對腸道微生態系統進行藥物或營養幹預可調節腸道微生物與宿主的共生關系，見表3。
表3：益生菌與宿主之間的作用機制
三、益生菌制劑的臨床應用
那麼具體來說，口服益生菌能治療或者緩解哪些疾病呢？
益生菌制劑是臨床上常用於治療腹瀉的藥物之一，但不同病因引起的腹瀉，益生菌推薦與否存在差異，如推薦益生菌應用於某些病毒感染導致的水樣腹瀉，而對侵襲性細菌感染導致的炎性腹瀉不推薦應用。
對急性水樣腹瀉，強烈推薦佈拉氏酵母菌、鼠李糖乳桿菌；對於抗生素相關性腹瀉，推薦應用佈拉氏酵母菌，有研究發現益生菌對預防和治療抗生素相關性腹瀉均有效，所以建議服用抗生素的患者同時也服用益生菌，但需注意益生菌與抗生素的服藥間隔。
此外還有很多研究表明益生菌在炎症性腸病、放射性腸炎、肝病等疾病的治療或緩解方面具有一定的臨床意義。
隨著微生態學研究的興起，益生菌等微生態制劑種類逐漸增多，在腸道菌群相關疾病中的應用越來越廣泛，國內外對益生菌產品的臨床效果都進行了循證評價並制定了應用指南或共識意見。
2015年耶魯與哈佛益生菌工作組發表的益生菌應用建議：進展與共識《更新版》中列舉了益生菌的臨床應用建議，見表4。
表4：耶魯/哈佛研討會益生菌應用建議
在表4中，我們發現VSL#3在多種疾病中都被推薦應用，那麼它是哪種益生菌制劑呢？
其實VSL#3是多菌種的混合制劑，由8個菌株組成，包括幹酪乳酸桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、德氏乳桿菌保加利亞亞種、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和唾液鏈球菌嗜熱亞種。
英國一項不同益生菌含菌量對比研究中顯示，VSL#3的含菌量是顯著多於其他益生菌，它可以通過調節機體免疫反應，改善上皮屏障功能，增加粘液分泌來發揮作用。
由於益生菌菌株、劑型和研究人群等因素國內外存在較大差異，因此完全參照國外標準並不一定適合中國患者。
2016年中國中華預防醫學會微生態學分會組織相關領域專家，撰寫了第一版《中國微生態調節劑臨床應用專家共識《2016版》》，近年來，微生態基礎及臨床應用研究發展迅速，因此2020年中華預防醫學會微生態學分會，在2016年版的基礎上進行了修訂。
2019年12月，新型冠狀病毒肺炎《COVID-19》疫情暴發，國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局自2020年1月16日開始發佈COVID-19試行診療方案，在1月27日發佈的試行第四版診療方案中關於重型和危重型病例的其他治療措施，首次提出『可使用腸道微生態調節劑，維持腸道微生態平衡，預防繼發細菌感染』，並在其後發佈的試行診療方案中繼續沿用。
然而，目前尚缺乏該類藥物在COVID-19患者中使用的研究證據和具體使用建議，期待未來會有更多關於益生菌在重症COVID-19患者中的臨床應用證據，為臨床治療決策提供更好的參考。
《中國微生態調節劑臨床應用專家共識《2020版》》中列舉了益生菌可在如下疾病中應用，見表5。
表5：益生菌制劑的臨床應用
四、益生菌制劑的安全性
世界衛生組織《WHO》在《用於食品的益生菌安全性評價指導原則》中指出益生菌可能存在的危害包括：益生菌進入血液後引起的全身性感染《菌血症和感染性心內膜炎》；益生菌產生有害的代謝活性產物對人體產生的不良反應；食用益生菌制劑後對敏感個體的免疫刺激作用；益生菌菌種在長期使用後所攜帶耐藥基因的轉移。
目前對益生菌安全性的擔心主要集中在所使用菌株能否引起潛在感染和是否能攜帶和傳遞耐藥性，但是迄今為止，全球范圍內沒有益生菌引起嚴重毒副反應的報道，國內未見到使用益生菌引起感染和傳播耐藥的報道。
益生菌主要使用的菌種如乳桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌和腸球菌，主要分離自健康人腸道，作為人體的一部分，這些菌是人類進化過程中形成的，且有些菌株作為發酵菌種應用已經有上百年的歷史。
來自人體腸道以外的菌株如佈拉酵母菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌也在臨床應用了幾十年，益生菌的安全性得到了時間的驗證。
五、服用益生菌制劑的注意事項
▎保存：
益生菌被儲存在低溫環境下可以保持較高的活性，儲存方式除地衣芽孢桿菌、酪酸梭菌、凝結芽孢桿菌、枯草桿菌制劑可常溫保存外，其他腸道微生態制劑需低溫《2-8℃》保存，注意避光、密封。
如果服用袋裝粉劑的益生菌，一定要注意未服用完的益生菌需立即封好放入冰箱保存，避免有害菌污染。
▎服用時間：
一般情況下，建議餐後服用益生菌，益生菌對胃酸很敏感，胃酸過高不利於益生菌存活，空腹時人體會分泌更多胃酸，不適宜服用。
益生菌為活的微生物，益生菌應避免與抗菌藥物同時服用，若需同時應用抗菌藥物，應加大益生菌劑量或錯開服藥時間，最好間隔2-3小時以上。
佈拉氏酵母菌、酪酸梭菌和芽孢桿菌制劑對抗菌藥物不敏感，可以與抗菌藥物同時使用，但佈拉氏酵母菌不能與抗真菌藥物合用。
▎沖調：
高溫會殺死益生菌，降低益生菌功效，所以沖調益生菌的水溫不要過高，最好不超過40℃。
益生菌種類很多，不同益生菌作用各不相同，盡管益生菌可以改善人體健康狀態，但切記不要盲目把它當做防治疾病的唯一良藥，合理正確食用才能保證健康。
早期的第一代益生菌主要應用於食品或營養添加劑。
而目前有20多家公司進行特定活菌生物藥物研發，在研項目30多種，進度最快的已處於臨床III期，國外已經對微生態相關藥物臨床療效進行了循證評價並制定了應用指南。
隨著功能菌株的不斷研究，下一代益生菌正逐漸浮出水面，Akkermansia muciniphila《嗜粘蛋白-阿克曼氏菌，簡稱為Akk菌》可以說是諸多候選菌中最具實力的一種，Akk菌是一種存活在腸黏膜中的普通共生菌，日常以黏蛋白作為其食物進行代謝，而且在接近80%的人群中都發現了其蹤影，在人腸道菌群中占比可達0.5%-5%，相關研究表明Akk菌減少會破壞腸屏障功能，導致血漿內毒素水平升高並最終引發低度炎症和代謝紊亂。
Akk菌作為下一代益生菌，在肥胖、胰島素抵抗、早衰症、漸凍症等疾病治療方面均已開展相關研究，可能作為治療這些疾病的潛在藥物。
但目前對於Akk菌的作用機制尚不明確，並且還需進一步在人體研究中證實其安全性，我們也很期待看到Akk菌更多具有臨床意義的研究。
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專家簡介
曹曉滄教授
天津醫科大學總醫院消化內科主任醫師，教授，天津醫科大學碩士生導師，北京協和醫學院∙清華大學醫學部博士，美國德克薩斯州立大學醫學院博士後，法國裡爾大學醫學院博士後訪問學者。
中華醫學會消化學分會炎症性腸病學組消化內鏡委員會委員，中華醫學會行為醫學分會青年委員會副主任委員，中華醫學會消化學分會臨床流行病學協作組委員，中國醫學裝備協會消化病學分會委員會炎症性腸病學組委員，中國醫師協會肛腸醫師分會炎性腸病專業委員會肛腸疑難病專業委員會委員，中國中西醫結合學會消化內鏡學專業委員會炎症性腸病專家委員會委員，北京醫學獎勵基金會炎症性腸病專家委員會委員，吳階平醫學基金會炎症性腸病聯盟常委腸道微生態專業委員會常委，中國生物醫學工程學會幹細胞工程技術分會委員會常委，天津市醫學會消化學分會炎症性腸病學組副主任委員
研究方向：炎症性腸病和消化道免疫疾病自身免疫性疾病的生物療法以及細胞療法，特別致力於間充質幹細胞移植的臨床應用研究。
研究成果曾獲美國消化學年會、歐盟消化學年會等國際會議獎勵，在SCI刊物及中華系列雜志上發表過數十篇論文。
謝棟
天津醫科大學總醫院臨床藥師，國家臨床藥師培訓基地消化內科專業帶教臨床藥師，美國藥師協會《APhA》認證MTM藥師。
侯佳慧
滄州市人民醫院藥師
本文首發：醫學界消化肝病頻道
本文審核：曹曉滄教授
本文作者：謝棟，侯佳慧
責任編輯：茜茜
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