本文轉載自『丁香學術』微信公眾號。
老年癡呆症多發生於老年前期和老年期，65 歲以後發病者則稱為老年性癡呆，即阿爾茨海默病《Alzheimer’s disease，AD》。
目前，全球共有約 5000 萬人受到癡呆症的困擾，已成為世界范圍內的重要健康問題。
中國現有超過 600-800 萬的 AD 患者。
有人說，老年癡呆症是最惡毒的上帝魔咒。
因為它病因不明，沒有藥物可以對因治療，隻能延緩病程。
雖然此前已經研究了多種治療 AD 的方法，但均未顯示出改善疾病的效果，這可能是由於 AD 進展過程中給藥時機不佳。
最近的臨床研究表明 AD 臨床症狀出現的二十年前，就出現了 β-淀粉樣蛋白《β-amyloid，Aβ》斑塊和過度磷酸化 tau 蛋白的纖維纏結為特征的病理變化，而使用選擇性靶向蛋白聚集的單克隆抗體進行早期幹預則顯示出很好的治療潛力。
這表明早期診斷和幹預對於 AD 以及輕度認知功能障礙《Mild cognitive impairment，MCI》的緩解是必要的，且具有積極的意義。
越來越多的研究表明腸道微生物群是腸腦功能的關鍵調節劑之一。
微生物群和大腦通過各種途徑相互交流，包括免疫系統、迷走神經和腸神經系統《即微生物群-腸腦軸系統》。
因此，通過探索微生物群-腸-腦軸之間的關系，尋找維持大腦健康的靶向微生物群，成為有前景的疾病幹預措施。
最近，來自日本東京工業大學的 Takuji Yamada 團隊在Cell Reports Medicine雜志上發表了題為Identification of Faecalibacterium prausnitzii strains for gut microbiome-based intervention in Alzheimer’s disease-type dementia的研究性論文。
通過糞便 16S rRNA 基因測序比較了健康、輕度認知功能障礙《Mild cognitive impairment，MCI》和阿爾茨海默病《Alzheimer’s disease，AD》組的腸道微生物組成，發現腸道關鍵菌株——普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitzii《F. prausnitzii》具有保護人避免患上癡呆症的作用，強調了 F. prausnitzii 菌株可作為基於腸道微生物手段幹預 AD 型老年癡呆的潛在人群。
圖源：Cell Reports Medicine
研究內容
首先，為了確定潛在的具有預防 MCI 的微生物種群，作者進行了橫斷面研究。
作者在日本群馬縣草津收集了健康組、MCI 組和 AD 組的人類糞便樣本。
通過 16S rRNA 基因測序分析腸道微生物組成，共檢測到 129 個屬。
之後，作者使用 Bray-Curtis PCoA 和置換多元方差分析《PERMANOVA》來檢測整體屬的組成概況。
結果顯示在健康組和 MCI 組之間，微生物屬組成有差異《R2 = 0.0465，p = 0.0968》，但在健康組和 AD 組之間沒有差異《R2 = 0.0534，p = 0.1423》。
其中，MCI 和 AD 組的距離顯著高於健康組。
而各組之間的 Shannon-Wiener 阿爾法多樣性指數則沒有差異。
圖源：Cell Reports Medicine
在 129 個屬中，ALDEx2 的差異豐度分析顯示，6 個屬的豐度在健康組和 MCI 組之間存在顯著差異。
與健康組相比，MCI 組的 Faecalibacterium，Ruminococcaceae，Anaerostipes，Ruminoccocus＿C 以及 CAG-41 菌株豐度顯著減少，MCI 組的 Prevotella 豐度則顯著增加。
Eubacterium 的豐度在健康組和 AD 組之間存在顯著差異。
進一步，作者發現 Faecalibacterium prausnitzii 菌株豐度與 MCI 疾病相關性最為顯著，在 MCI 組中該菌株豐度有明顯下降。
圖源：Cell Reports Medicine
基於腸道微生物組成的比較分析，作者進一步選擇並且分離得到了 F. prausnitzii 菌株作為預防輕度認知功能障礙的最有希望的候選者。
為了檢查 F. prausnitzii 與認知能力之間的因果關系，作者將分離得到的 F. prausnitzii 菌株用於 AD 小鼠模型，並成功鑒定出了其中兩種有效菌株 Fp14 和 Fp360。
對註射 Aβ 的小鼠進行 Fp14 和 Fp360 口服處理，結果顯示活的 Fp360 在 Y 迷宮測試和被動回避測試中可顯著改善 Aβ 誘導的認知障礙，但巴氏滅菌後的 Fp360 卻沒有此效果。
有趣的是，在 Fp14 處理的小鼠中，巴氏滅菌後的 Fp14 可顯著改善Aβ 誘導的認知障礙。
在確定 Fp14 和 Fp360 為有效菌株後，通過全基因組比較和宏基因組鳥槍法測序確定了僅在這些有效菌株中發現的特定直向同源物，並且健康組比 MCI 組中更豐富。
此外，代謝組和 RNA 測序《RNA-seq》分析表明 Fp14 與宿主氧化應激以及大腦中的線粒體功能之間存在關系。
由於 F. prausnitzii 的一個局限性是其對氧氣的高度敏感性，因此進一步探究了巴氏殺菌法後獲得的滅活 Fp14 是否具有緩解大腦認知障礙的功效。
因此，作者對巴氏殺菌後的 Fp14 進一步分析，對從行為動物實驗中獲得的海馬體進行了代謝組學和 RNA-seq 分析，以探索潛在的療效機制。
代謝組分析檢測到 355 種代謝物。
其中，巴氏殺菌後的 Fp14 顯著降低了胸腺嘧啶和 N6-甲基-2′-脫氧腺苷的含量，同時辛二酸也有降低的趨勢。
據報道，這些代謝物與氧化應激和線粒體功能有關。
RNA-seq 分析還檢測到 15 個差異表達的轉錄本。
其中，巴氏殺菌後的 Fp14 顯著減少了蛋白 PACS-2 的轉錄水平，據報道，該蛋白也與線粒體功能有關。
圖源：Cell Reports Medicine
總結
綜上，作者發現巴氏滅菌後的 F. prausnitzii 菌株可以緩解 AD 小鼠大腦的認知功能障礙，並認為專註於上述分析得到的具有顯著變化趨勢的代謝產物可能有助於尋找並開發預防 AD 發展的新藥物。
圖源：Cell Reports Medicine
當然，該研究也存在一定的局限性。
首先，盡管基於橫斷面研究揭示了特定微生物與認知功能之間的關系，但需要具有大樣本量的年齡匹配驗證隊列、縱向隊列和臨床水平的幹預試驗來證實這些結果。
其次，雖然本研究中的小鼠模型與人類 AD 的症狀和病理生理學具有相似性，可用於通過行為實驗評估幹預 AD 的候選靶標，但該模型並未反映 AD 的長期病理進展，如蛋白沉積等。
因此，研究巴氏殺菌法滅活後的 Fp14 和活 Fp360 對其他 AD 小鼠模型中的病理性蛋白沉積的功效將是未來研究的重點。
最後，雖然發現了特定的直向同源物和潛在的相關代謝物或轉錄物，但需要進一步研究來闡明這些特定的直向同源物和潛在的相關代謝物或轉錄物是否與認知改善有關。
阿爾茲海默症的致病機理尚未確定，爭論還在不斷繼續。
「讓愛不再被遺忘」的科學之路道阻且長，期待治愈癡呆症的一天能夠早日到來！
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End
參考資料：
[1]Identification of Faecalibacterium prausnitzii strains for gut microbiome-based intervention in Alzheimer s-type dementia.