編譯：張慧 河南理工大學第一附屬醫院內分泌科
來源：CK醫學
第三屆維生素D爭議國際會議旨在解決維生素D研究中的爭議話題。
專家們在正式介紹和公開討論後對部分議題達成了共識。
本次會議在以下方面達成了共識：
營養性佝僂病的重要性和患病率
通常由陽光照射產生的維生素D量
全球維生素D缺乏的患病率
血清25OHD濃度作為維生素D儲存最佳指數的重要性
維生素D缺乏的定義和閾值
維生素D類似物治療銀屑病的療效
以下方面仍存在爭議：
普通人群維持25OHD正常水平所需的每日維生素D劑量
代謝性骨病患者的補充建議
UVB暴露導致的皮膚維生素D生成
肝臟對25OHD代謝物的調節
維生素D過量的定義
急性疾病中的維生素D缺乏
生殖過程中的維生素D需求
在維生素D受體的影響下具有廣泛的細胞和器官活動潛力
維生素D與人類主要疾病之間的潛在聯系
關於後一個領域，會議內容建議通過合理幹預試驗進行進一步的調查研究。
達成共識的議題
1.營養性佝僂病
營養性佝僂病，由單純的維生素D或鈣缺乏或兩者兼而有之引起，仍然影響著全世界相當數量的嬰兒和兒童。
維生素D缺乏性佝僂病可以通過補充維生素D治療。
人們一致認為，嬰兒和大多數兒童每天需要補充大約400國際單位《或大一點的兒童需要600國際單位》的維生素D來預防佝僂病，這是因為通常要避免直接暴露在陽光下，並且也不推薦非常年輕的人使用。
然而，這種補充政策在許多國家要麼沒有得到執行，要麼沒有得到充分執行。
盡管亞洲和中東國家最常受到營養維生素D缺乏的影響，但非洲和一些亞洲國家也發生鈣缺乏引起的佝僂病。
對於0至6歲的新生兒和6至12個月大的嬰兒，充足的鈣攝入量分別為200毫克/天和260毫克/天，而對於12個月以上的兒童，膳食鈣攝入量＜300毫克/天會增加佝僂病的風險，且與血清25OHD水平無關。
對於12個月以上的兒童，根據膳食鈣攝入量可分為：充足=＞500mg/天；不足=300-500mg/天，缺乏=＜300mg/天。
鈣缺乏性佝僂病的發病機制可能比以前認為的更復雜。
然而，我們確實知道減少鈣攝入會增加PTH分泌，進一步導致FGF-23分泌增加。
PTH和FGF-23的增加導致尿磷酸鹽排泄增加。
這一病理生理現象導致血清磷酸鹽減少，磷酸鹽與PTH一起增加了1,25《OH》D水平。
升高的1,25《OH》D上調了許多基因，導致焦磷酸鹽《一種已知的骨礦化抑制劑》以及骨橋蛋白和小整合素結合配體N連接糖蛋白增加《SIBLINGS；圖1》。
這些異常，以及低鈣和低磷酸鹽水平，是鈣缺乏性骨質軟化症特征的主要原因。
盡管這種病理生理序列已經在動物身上得到證明，但很可能人類也受到同樣的影響。
圖1 慢性低鈣攝入引起佝僂病的發病機制。
註：ANK=強直蛋白；Ca=鈣；ENPP=外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶；FGF-23=成纖維細胞生長因子23；PPi=無機焦磷酸鹽；PTH=甲狀旁腺激素；SIBLINGS=小整合素結合配體，N-連接糖蛋白；Tnap=組織非特異性堿性磷酸酶。
目前，全球不同國家主要基於臨床體征的軟骨病發病率仍然很高《表1》。
基於軟骨病在全球的廣泛流行，應成立一個工作隊來處理這一問題。
這樣一個由國際內分泌學會、國際肌肉骨骼研究學會聯合會、兒科內分泌學會和歐洲兒科內分泌學會等學會的代表以及維生素D會議的代表組成的工作隊應編寫並向世衛組織提交一份計劃，在2030年前根除佝僂病。
表1 全球佝僂病流行情況
目前，在世界各地的不同國家，佝僂病的發病率仍然很高，主要是根據臨床症狀《表1》。
根據佝僂病在全球的普遍流行情況，應成立一個工作隊來處理這一問題。
該工作組由國際內分泌學會、國際肌肉骨骼研究學會聯合會、兒科內分泌學會和歐洲兒科內分泌學會等學會的代表組成，以及來自維生素D會議的代表應制定並向世衛組織提交2030年前根除佝僂病的計劃。
2.維生素D是由太陽的UVB光產生的
維生素D是由太陽UVB光《波長約280至310 nm》產生的UVB光打開7-脫氫膽固醇的B環，這是膽固醇從頭合成的最後一步，並生成維生素D，在通過與血清維生素D結合蛋白《DBP》結合轉移到循環中之前，其經歷熱誘導異構化成維生素D3。
UVB光《波長約為280至310nm》打開7-脫氫膽固醇的B環，這是膽固醇從頭合成的最後一步，並產生前維生素D，在通過與血清維生素D結合蛋白《DBP》結合轉移到循環中之前，其經歷熱誘導異構化成維生素D3。
短時間暴露在陽光下有利於維生素D的產生，而長時間暴露在紫外線下會導致曬傷和DNA損傷。
更大的劑量會導致更強烈的峰值反應，大致呈線性關系，線條的實際斜率由個體變異性定義，而個體變異性反過來又可能至少部分由遺傳決定因素解釋。
隨著紫外線劑量的增加，簡單的曬黑被更嚴重的曬傷所取代。
相比之下，維生素D的形成是瞬間的，並且從非常小的紫外線照射到非常大的紫外線照射以時間依賴性的方式呈線性增加。
維生素D皮膚光合作用的劑量反應在小劑量紫外線照射下呈線性增加，達到平臺期的劑量遠低於紅斑閾值劑量，與其他劑量反應曲線有顯著不同；《圖2》。
因此，短時間的紫外線照射可以增加維生素D光合作用。
然而，有許多其他因素會影響維生素D皮膚光合作用，如年齡、膚色、防曬霜的使用、緯度、一天中的時間和季節。
因此，對於普通人群安全有效的陽光暴露劑量目前還沒有達成共識。
此外，鑒於上述個體差異，嘗試全面指導似乎是不明智的。
圖2 紫外線照射的最小紅斑劑量《minimal erythema dose，MED》與DNA損傷水平、曬黑/曬黑和維生素D合成之間的關系。
3.維生素D缺乏流行
盡管由於人類行為《室內工作、避光等》的原因，皮膚維生素D3的合成在陽光充足的情況下會迅速發生，但維生素D缺乏的情況非常普遍。
使用＜20ng/mL《＜50 nmol/L》的定義，世界上多達三分之一的人口缺乏維生素D，歐洲的比例高達40%《表2》《Lancet Glob Health. 2020;8《1》:e134–42》。
表2 全球維生素D缺乏症
全世界約7%的人口患有嚴重的維生素D缺乏症，定義為＜30nmol/L《或＜12 ng/mL》，不同國家和人群之間存在顯著差異。
然而，全世界的高危人群中都存在嚴重的維生素D缺乏《 Br J Nutr. 2014;111《1》:23–45》。
維生素D缺乏的高危人群包括那些缺乏有效陽光照射的人群。
這可能是由於各種氣候、文化或宗教原因，以及皮膚色素沉著。
長期以來，維生素D缺乏在非洲被認為是罕見的，但對非洲國家的系統分析表明，18%的非洲受試者存在嚴重的維生素D缺乏，根據文化/行為實踐，缺乏維生素D的群體普遍存在
4.25OHD是維生素D狀態的『最佳』標志物
目前已經廣泛接受血清25OHD濃度作為反映個體維生素D狀態的最佳指標，並已被許多機構用於確定維生素D飲食要求和監測維生素D缺乏或不足的人群。
然而，血清25OHD至少在歷史上，人們不認為維生素D具有生理調節作用，因此其他指標可能是維生素D狀態的更好指標。
值得注意的是，關於遊離25OHD《未結合到載體蛋白》或24,25《OH》2D：25OHD的比值，是否更優於總的25OHD。
目前仍存在爭議。
25《OH》D3:24,25《OH》2D3的比率已被作為CYP24A1突變引起的特發性嬰兒高鈣血症的診斷工具。
然而，維生素D缺乏患者這個比率也升高，這些患者因CYP24A1酶下調引起的慢性腎病而接受透析。
在某些情況下，1,25《OH》2D:25OHD的比率也可能是CYP27B1活性的有用標志。
重要的是，維生素D研究數據受到血清總25OHD測定方法質量變化的困擾，該方法已經損害並繼續損害區分目前使用的不同指南的能力。
同樣，與血清總25OHD相比，遊離25OHD測量質量的不確定性阻礙了其評估。
對於25OHD和24,25《OH》D2，可使用參考方法改進這些分析物的標準化。
維生素D標準化計劃《VDSP》和維生素D外部質量保證計劃《DEQAS》鼓勵標準化。
DEQAS在CDC標準化目標值的支持下，30年來每季度監測700到1000個實驗室檢測25 OHD的能力。
幾十年來，它記錄了有問題的化驗和試劑盒制造商。
DEQAS還通過血清樣本促進24,25《OH》2D3和1,25《OH》2D檢測的準確性。
目前，VDSP正在協調一項通過開發『真實』控制來協調直接免費25OHD測量的努力《個人交流，克裡斯·塞姆波斯教授》。
最後，作為VDSP的一部分，美國國家衛生研究院膳食補充劑辦公室正在贊助開發1,25《OH》2D的參考方法，這將有助於標準化其在維生素D研究中的測量，並使其作用更加清晰。
這種標準化努力對於推進澄清什麼是真正的維生素D依賴至關重要。
目前，VDSP正在協調通過開發『真實性』控制《個人通信，Chris T Sempos教授》來協調直接免費25OHD測量的工作。
最後，作為VDSP的一部分，國家衛生研究院膳食補充劑辦公室正在贊助1,25《OH》2D參考方法的開發。
此類標準化工作對於進一步澄清維生素D缺乏的真正原因至關重要。
目前，VDSP正在協調一項通過開發『真實』控制來協調直接免費測量25OHD的工作《個人交流，克裡斯·塞姆波斯教授》。
最後，作為VDSP的一部分，美國國立衛生院膳食補充劑辦公室正在贊助開發1,25《OH》2D的參考方法，這將有助於使其在維生素D研究中的測量標準化，並明確其作用。
這種標準化努力對於進一步明確什麼是真正的維生素D缺乏至關重要。
然而，在維生素D代謝物的測定中，標準化並不是唯一的分析挑戰。
在許多25OHD免疫分析中，患者或矩陣相關偏差是一個眾所周知的混雜因素，導致結果不準確，例如在孕婦或血液透析患者中。
此外，在免疫分析中，25《OH》D3和25《OH》D2的藥效或釋放DBP的差異導致服用D2補充劑的受試者在測定血清25OHD濃度時出現重要問題。
這些問題無法通過標準化措施解決，但在特定的免疫分析中是固有的；因此，這些免疫測定也必須改進。
這在普遍使用麥角鈣化醇的地區以及可能選擇避免使用膽鈣化醇的素食者中尤為重要。
5.維生素D缺乏的定義/閾值
正如各專家組提出的不同建議所指出的那樣，關於維生素D缺乏的定義仍存在爭議。
然而，有兩點是一致的：所有年齡段25OHD水平低於12ng/mL《30nmol/L》提示明顯不足，而高於30 ng/mL《75 nmol/L》提示25OHD充足。
相反，對於在12-30ng/mL《30-75nmol/L》之間的水平存在爭議。
一些指南建議閾值定為20ng/ml《50nmol/L》，而其他指南推薦≥30ng/ml《75nmol/L》。
這些討論很大程度上基於25OHD缺乏的標準化分析。
這些切點對隨機臨床試驗《RCT》具有關鍵意義。
很少有臨床試驗納入明確維生素D缺乏的受試者；其中一個例子是Chapuy及其同事的工作》。
研究補充維生素D對營養缺乏的受試者的影響的重要性無論怎樣強調都不為過，因為維生素D是一種臨界營養素，這意味著生理終點，如鈣吸收，以劑量依賴性方式增強，達到閾值，繼續高於該閾值，更高的水平不會導致更大的效果。
如果臨床招募的受試者25OHD水平高於閾值，隨機讓受試者接受額外的維生素D大大降低了顯示補充益處的可能性。
最近在主要同行評議期刊上發表的廣為宣傳的隨機對照試驗很好地說明了這一混淆點。
如果對照組和補充組都在基線時開始攝入足夠水平的25OHD，則人們不會期望看到閾值營養素的效果。
6.維生素D類似物是銀屑病的首選局部療法
維生素D類似物治療銀屑病的益處已得到公認。
外用維生素D類似物是銀屑病治療的首選，可以單獨使用，也可以與外用皮質類固醇聯合使用。
與皮質類固醇不同，皮質類固醇可能與快速免疫有關，局部使用維生素D類似物治療對所有年齡的患者都是長期有效的，沒有副作用。
未達成共識的主題
1.一般人群維持25OHD的正常水平，建議每天服用哪些劑量的維生素D？
如果嬰兒、兒童/成人和老年人沒有暴露在陽光下，醫學研究所建議每天補充400-600-800國際單位的維生素D。
北歐和DACH《德語》國家、澳大利亞和新西蘭、歐洲食品安全局、歐洲鈣化組織協會和國際骨質疏松基金會制定的指南認可了這些建議。
內分泌學會《美國》建議對所謂的風險群體每天600U至2000U。
英國指南《營養科學咨詢委員會》建議任何年齡每天400IU。
其他一些組織建議更高的劑量《4000-10000U/天》。
這些建議適用於沒有骨質疏松症或其他代謝性骨病的個人。
不幸的是，這一點沒有得到許多組織或從業者的贊賞。
錯誤可能以兩種方式出現。
首先，如果遵循一些機構每天高達10000國際單位的建議，過度關注骨骼健康的受試者可能會攝入過多。
例如，據估計，美國有3%的成年人每天服用超過4000國際單位的維生素D補充劑。
這種劑量可能是有害的，因為這種劑量可能會降低而不是增加骨密度或骨強度。
另一方面，使用相對較低的劑量可能對那些要求較高的人有害《例如，吸收不良或肥胖》。
很明顯，有必要維生素D不足定義並達成共識，以解決每日補充劑量建議中存在的差異。
2.代謝性骨病患者有哪些補充建議？
在患有骨質疏松症或其他代謝性骨病的患者中，關於維生素D的討論與一般人群不同。
顯然，更強調首先保證25OHD水平完全高於閾值，以隨後的閾值為準，無論是20ng/ml或30ng/ml《50或75nmol/l》。
此外，有證據表明，當維生素D和鈣的充足性得到保證時，抗骨質疏松藥物的反應可能會增強。
博蘭及其同事最近進行的一項薈萃分析對這一共識提出了質疑。
在他們的綜述中，他們指出:『我們的發現表明，補充維生素D不能防止骨折或跌倒，也不能對骨密度產生臨床意義上的影響。
他們以以下聲明結束了他們的討論:『使用維生素D補充劑來維持或改善肌肉骨骼健康幾乎沒有正當理由』和『這個結論應該反映在臨床指南中。
首先，對他們的說法提出異議的其他專家質疑這種結論。
Lips，Bilezikian和Bouillon指出，該薈萃分析排除了所有將鈣加維生素D與雙安慰劑進行比較的研究。
佈恩和他的同事們多年前表明，有必要給予足量的鈣和維生素D來觀察骨折的減少情況。
韋弗及其代表國家骨質疏松症基金會的同事得出了相同的結論，姚及其同事在最近的薈萃分析中也得出相同的結論。
其次，超過60%的研究是短期的，不足1年。
在如此短的時間內期望抗骨質疏松藥物對骨折風險的有益效果是不合理的。
第三，缺乏維生素D的個體《25OHD ＜12ng/ml或30nmol/l》在整個研究人群中隻占極小的百分比:＜2.1%。
第四，構成骨折風險最高個體《18%》試驗因依從性差《約50%》而受阻。
該薈萃分析的另一個缺陷是納入了間歇性補充高劑量維生素D的研究，這可能會增加骨折風險。
此外，這項薈萃分析的兩位主要作者分別發表了獨立的薈萃分析，他們得出結論，維生素D和鈣補充劑聯合使用可以降低老年人髖部和非脊椎骨折的風險。
在他們最新的薈萃分析中沒有提到或討論早期的綜述。
其他專家也得出了類似的結論。
盡管如此，直到2019年ASBMR會議，爭論仍在激烈進行，相反的觀點仍在表達。
3.紫外線照射皮膚產生維生素D
Holick及其同事領導的研究反復指出，一整天的陽光照射可以產生10，000到25，000國際單位的維生素D。
在這一點上，在其他研究中已經表明，土著，皮膚非常黑的馬賽人據說每天能產生10，000或20，000國際單位的維生素D。
最近的研究提出了陽光對皮膚維生素D產生的影響程度的問題。
在加那利群島，年輕的丹麥婦女暴露在強烈的陽光下，其25OHD增加，相當於每天僅600至1000IU。
通過比較每周三次全身紫外線照射和每天僅口服800國際單位的維生素D，發現陽光照射可以導致血清25OHD濃度增加。
另一項來自加那利群島的丹麥年輕女性的研究顯示，每天暴露在陽光下1周，血清中25OHD的水平僅增加20nmol/L《8ng/mL》，相當於每天口服800IU的維生素D。
在加那利群島的另一項研究中，幾乎全身暴露在陽光下的波蘭年輕志願者的25OHD變化為28nmol/L或約12ng/mL，相當於每天約600至1200IU《~15至30ug》的口服維生素D。
最後，療養院居民每周三次背部暴露1000cm2，劑量為最小紅斑劑量的一半，在三個月內，血清25OHD中位數從7.2ng/mL增加到24ng/mL《18nmol/L到60nmol/L》，相當於每天補充400IU/天。
目前尚不清楚每天完全暴露在陽光下會產生什麼。
是1000IU左右還是更接近10000IU？這個問題的答案可能有助於解釋很少暴露在陽光下的受試者每日維生素D的需要量。
4.肝臟對25OHD代謝的調節
肝臟對25OHD代謝的調節生化表明，組成性活性羥化酶CYP2R1使肝臟中的維生素D羥基化為25OHD。
盡管這種酶是主要的轉化酶，但它並不是羥化發生的唯一途徑。
最近的數據也對這種反應的組成性質提出了質疑，證據表明這種酶受到幾種不同的控制機制的影響。
例如，在禁食狀態下，可以觀察到CYP2R1表達顯著降低。
在糖尿病小鼠模型中，CYP2R1的mRNA和蛋白質表達減少了50%。
本研究確定了糖尿病患者維生素D缺乏的新分子機制《包括PPARγ共激活因子a1和雌激素相關受體》，並顯示了一種新的負反饋機制，調控能量穩態和維生素D之間的相互作用通路。
糖皮質激素受體的激活《通過地塞米松或其他皮質類固醇》也抑制CYP2R1的活性。
因此，與其將肝臟視為通過不受調控的CYP2R1酶將維生素D定量轉化為25OHD的組成工廠，不如將代謝和激素機制視為有效的。
顯然需要更多的研究來更好地了解肝臟中25OHD的產生是如何調節的。
5.維生素D過量的定義
維生素D中毒的經典概念被認為是高鈣血症可能發生的水平。
血清25OHD水平超過100或150ng/ml《250或375nmol/l》可能導致高鈣血症，因此，這些切入點成為許多權威機構的參考框架，如醫學研究所、內分泌學會和參考實驗室。
雖然將高鈣血症確定為毒性閾值似乎是合理的，但其他毒性指標，如高尿鈣，可能發生的水平要低得多。
在Gallagher及其同事的研究中發現，30%的維生素D缺乏者在一年內每天僅服用800至2000IU的維生素D，而僅9%患者發生了高鈣血症。
加拉格爾和他的同事進行了進一步的人體研究，並由考夫曼和他的同事進行了重新分析，研究表明，一年內每天高達4000IU的維生素D攝入量導致血清25OHD＜90ng/mL。
維生素D的服用量與尿鈣排泄或高鈣血症水平之間沒有關系。
此外，高鈣尿是暫時的。
然而，這些數據並不能令人信服地支持這種低劑量方案可能有害的觀點。
維生素D的服用量與尿鈣排泄水平或高鈣血症之間沒有關系。
此外，在這些受試者中，半數受試者的高尿鈣是暫時的。
然而，進一步增加這些數據的不確定性的是，觀察到服用安慰劑的患者也有同樣的高鈣尿症發生率。
這些數據並不能令人信服地支持這種低劑量方案可能有害的觀點。
事實上，大多數專家都同意高達4000IU的劑量可能是安全的。
更引人註目的討論集中在與高劑量維生素D相關的跌倒風險上。
間歇性高劑量給藥或定期給老年人服用維生素D，與25OHD＞45ng/mL《＞113nmol/L》的水平相關，可能導致跌倒風險增加。
需要進一步研究，以進一步澄清這種25OHD水平是否確實會增加跌倒風險。
骨骼健康也是與高劑量維生素D的副作用相關的最新研究的重點。
在卡爾加裡對無骨質疏松症的健康志願者進行的研究中，其平均基線25OHD約為31至32ng/mL，與400 IU/天相比，以4000IU/天或10000IU/天的劑量使用維生素D治療3年，在統計學上顯著降低了橈骨體積BMD。
然而，無論是橈骨還是脛骨，均未觀察到顯著的骨強度差異。
Burt及其同事從這項研究得出結論，4000 IU或更高劑量的維生素D作為骨骼健康的輔助手段沒有任何益處。
6.急性疾病中維生素D缺乏
在急性疾病的情況下，25OHD的水平可能較低，因為循環DBP急劇減少。
血管內急性液體轉移的稀釋效應也可能是一個因素。
此外，預先存在的維生素D營養狀況也是一個因素。
後一點表明，糾正不良的維生素D狀態可以降低發病率和死亡率。
Christopher及其同事建議，在重症監護室的病人中，可能需要非常高劑量的維生素D才能獲益。
可能需要更高的劑量，因為急性疾病患者可能分泌大量的皮質醇，這反過來會影響肝和腎臟對維生素D的羥基化。
7.生殖過程中維生素D的需求
在生殖過程中使用維生素D的問題上缺乏共識。
一方面，孕婦對維生素D的需求在懷孕或哺乳期間沒有增加。
達到的25OHD水平不受任何一種生殖狀態的影響，也沒有證據表明婦女在懷孕或哺乳期間應保持高於健康非懷孕理想值的25OHD水平。
另一方面，孕期母體維生素D缺乏會影響胎兒和新生兒的健康；因此，確保孕婦在懷孕期間的維生素D狀態得到優化肯定是有意義的。
這並不意味著婦女懷孕時比未懷孕時需要『更多』的維生素D。
在哺乳期，母親的維生素D狀況並不直接重要，因為很少有維生素D進入母乳，特別是因為隨機對照試驗表明，在低至高25OHD水平范圍內，母乳中的鈣含量與母親的維生素D狀況無關。
母乳喂養的嬰兒需要補充維生素D，而配方奶粉喂養的嬰兒需要補充配方奶粉中的維生素D。
盡管不同研究之間存在差異，但隨機對照試驗和系統評價的證據表明，維生素D攝入高達2000IU/天對先兆子癇和妊娠期糖尿病以及新生兒結局都有好處。
明確推薦在妊娠期維持生素D的正常水平似乎是合理的。
8.在維生素D受體的影響下，細胞和器官活動的廣譜性潛力
維生素D受體《VDR》幾乎存在於所有細胞和組織中。
1a‐羥化酶CYP27B1也存在於全身和許多細胞類型中。
據估計，脊椎動物《從斑馬魚到小鼠再到人類》所有基因的3%至10%受1，25《OH》2D3的直接或間接控制。
這種進化的無處不在表明維生素D在所有器官的功能中起著重要作用。
在小鼠中以組織特異性方式刪除該基因的實驗證實了這一預期。
對組織特異性KO實驗的取樣表明，乳腺更容易患乳腺癌，心肌發生心肌肥大，肝臟變得肥胖《非酒精性脂肪肝綜合征》，前列腺發生增生，動脈粥樣硬化加速，小鼠對飲食誘導的肥胖產生抵抗力。
相反，VDR的過度表達導致小鼠肥胖，但不會導致人類肥胖。
需要更多的工作來理解這些小鼠中的KO和過表達模型如何與人類病理生理學相關。
最近的死亡率數據顯示，低25OHD和全因死亡率風險增加之間存在關聯。
這些發現也在一個歐洲聯盟中觀察到。
幾項對25OHD與總體死亡率和心血管死亡率的相關分析顯示，呈U形曲線。
一項基於75,000名患者，納入38項補充試驗的的薈萃分析也顯示死亡率輕度下降，但具有顯著的統計學意義。
孟德爾隨機研究檢驗了維生素D對自身免疫性疾病的影響，三項獨立的發現表明，維生素D水平的降低《比正常水平低5%到7%》顯著增加了患多發性硬化症的易感性。
最後，一項孟德爾隨機研究顯示了維生素D和1型糖尿病《T1DM》風險的相關性。
關於小鼠癌症的數據也令人感興趣。
隨著年齡的增長，1,25《OH》2D3基因敲除小鼠發生癌症的機會更大，而且腸和乳腺細胞的增殖率也增加。
盡管VDR陰性小鼠通常不會自發地發生更多的癌症，但當暴露於癌基因、抗癌基因缺失或暴露於致癌物或UVB光時，它們更可能發生一系列惡性腫瘤，如乳腺癌、結腸癌、皮膚癌，『癌症發展風險與多個事件相關。
盡管這些小鼠的數據看起來很有說服力，但孟德爾隨機研究在人類中並沒有得到支持』
9.維生素D和人類主要疾病之間的潛在聯系
許多橫斷面、觀察性和回顧性研究都顯示維生素D水平低下與許多人類疾病相關。
總的來說，這些報告表明維生素D對大多數人體器官系統的健康有廣泛的影響。
維生素D在免疫系統調節中作用的臨床前證據可能是最強的，因為VDR和CYP27B1在免疫系統的先天和適應性臂細胞中都有表達。
此外，免疫細胞中的CYP27B1表達受復雜的先天免疫和細胞因子網絡的調節。
兒童和成人人群中都有廣泛的臨床證據表明，充足的維生素D可以減低病毒或細菌感染感染率。
積累的證據表明，維生素D在自身免疫疾病中的角色都將是預防性的，而非治療性的。
補充維生素D可能獲益的一種情況是在炎症性腸病克羅恩病的治療中，對一系列小規模臨床試驗的薈萃分析表明，補充維生素D可以降低疾病的嚴重程度。
對克羅恩病患者進行大規模RCT臨床試驗以鞏固這些發現是很重要的。
大規模RCT對於確定維生素D缺乏和疾病之間的關系是因果關系還是簡單的關聯至關重要。
另一種與維生素D缺乏有關的疾病是糖尿病。
已經證明，維生素D通過作用於有缺陷的抑制細胞功能或通過調節細胞因子表達來預防胰島炎和實驗性糖尿病的進展。
這些觀察結果已經得到臨床研究證實，研究表明，在兒童早期補充維生素D可能會降低患T1DM的風險。
然而，進一步的研究沒有發現補充骨化三醇對新診斷的T1DM患者的胰島素分泌、胰島素敏感性或胰島素需求或骨轉換的改善有任何顯著影響。
目前尚不確定妊娠期或出生時25OHD水平是否能降低兒童期T1DM的風險。
然而，當考慮到與遺傳變異的相互作用時，出生時較高的25OHD水平預示著發生T1D或胰島自身免疫的風險降低。
兒童或母親VDR單核苷酸多態性都可能降低VDR表達，從而抑制T細胞增殖，從而增加自身免疫的風險。
最近的維生素D評估《VIDA》、維生素D和ω-3《VITAL》以及維生素D和2型糖尿病《D2d》試驗代表了將這些觀察結果轉化為臨床相關性的嘗試實例。
10.心血管疾病
VIDA試驗在5110名受試者中測試了平均3.4年內每月劑量為100000 IU的維生素D3與安慰劑對心血管疾病的影響。
兩組之間沒有統計學差異。
在VITAL試驗中，維生素D組和安慰劑組在任何單個心血管事件《如心肌缺血》或復合心血管終點方面均無顯著差異。
11.癌症風險和存活率
更大規模的VITAL試驗對25,871名50歲以上的男性和女性進行了測試，測試了5年內每天2000國際單位的維生素D3對心血管事件和癌症的影響。
在患任何侵襲性癌症的風險上維生素D組和安慰劑組沒有顯著差異，乳腺癌、前列腺癌或結直腸癌的風險兩組之間也沒有明顯統計學差異。
然而，在體重指數＜25的人群中，任何侵襲性癌症的風險都有顯著降低。
排除前兩年的研究，癌症死亡率也有所降低。
拉普及其同事的研究在這方面值得注意；他們表明鈣和維生素D似乎有降低新發癌症風險的作用，但沒有達到統計學意義。
參與VITAL試驗的一些研究人員隨後進行的薈萃分析非常值得注意。
雖然VITAL試驗顯示一個『信號』，似乎補充維生素D可以提高生存率，但對VITAL和其他幾項研究進行薈萃分析發現，補充維生素D的受試者生存率顯著提高，但進展中的癌沒有獲益。
對於癌症總發病率，納入了10項試驗《6537例；3至10年隨訪；幹預組達到的25OHD水平為54-135nmol/L》。
在受試亞組中，癌症風險總結仍然為零，包括達到的25OHD水平超過100 nmol/L。
癌症總死亡率包括五項試驗《1591例死亡；隨訪3至10年；54至135 nmol/L，達到幹預組循環25OHD水平》。
總RR為0.87《95%CI，0.79-0.96；p=0.005》，這在很大程度上歸因於每日給藥的幹預措施《與不經常給藥相反》。
因此，這項最新的隨機對照試驗薈萃分析表明，補充維生素D顯著降低了癌症總死亡率，但並未降低癌症總發病率。
在Torfadottir研究中，目的是探討老年人診斷前循環25OHD水平是否與診斷後的總體和癌症特異性生存率相關。
他們使用了來自AGES《基因/環境易感性》雷克雅未克研究的數據，該研究對進入時未患癌症的參與者《n=4619》進行了研究，當時采集了血液樣本進行25OHD標準化測量。
在後來診斷為癌症的患者中，采用50-69.9nmol/L《20-28ng/mL》作為參考類別，比較四種25OHD類別，評估與癌症風險、所有原因和癌症特異性死亡率的相關性。
在初次抽樣後平均8.3年，919名參與者被診斷出患有癌症。
對照組和其他25OHD組與總癌症發病率之間未觀察到相關性。
平均診斷年齡為80.9《5.7》歲。
在確診患者中，552人在隨訪期間死亡：67%死於癌症。
重要的是，25OHD＜30 nmol/L《＜12 ng/mL》的診斷前低水平與總死亡率增加顯著相關《危險比[HR]，1.39；95%可信區間，1.03–1.88》，與癌症特異性死亡率無顯著相關性《HR，1.33；95%可信區間，0.93-1.90》。
在診斷後存活2年以上的患者中，診斷前高水平25OHD《≥70 nmol/L》與總體低風險《HR，0.68；95%可信區間，0.46-0.99》和癌症特異性死亡率相關《HR，0.47；95%可信區間，0.26-0.99》。
在老年癌症患者中，診斷前低血清25OHD水平《＜30 nmol/L[＜12 ng/mL]》與總體死亡率增加相關。
12.糖尿病
D2d試驗檢測每天4000國際單位的維生素D3對顯性糖尿病發展的影響，該試驗納入了男女共2423名受試者，年齡大於30歲，伴有糖尿病危險因素。
研究發現，維生素D組和安慰劑組在此期間糖尿病發病率沒有明顯差異。
然而，對受試者進行後續的分析時發現，基線25OHD＜12ng/ml《或＜30nmol/l 》的受試者接受維生素D治療組糖尿病發病率減少了62%。
13.肺部、血壓和其他影響
此外，根據VIDA試驗，補充維生素D的患者的中心血壓顯著降低《−7.5 mmHg，p=0.03》，服用非甾體抗炎藥的患者數量顯著減少《RR，0.87，p=0.01》。
此外，向正常人群和維生素D缺乏人群給予維生素D可改善肺功能，並減少與年齡相關的骨質流失，和meta分析一致。
在15項隨機對照試驗的個體參與者數據薈萃分析中，維生素D缺乏者每日或每周補充維生素D，定義為血清25OHD水平＜10 ng/mL，可將急性呼吸道感染風險降低30%《優勢比，0.30；95%可信區間，0.17-0.53》。
14.方法問題
不幸的是，VIDA、VITAL和D2d研究的共同缺點是大多數受試者中基線25OHD水平在並不確定。
25OHD平均基線水平VIDA《24.2ng/mL或60.5 nmol/L》、VITAL《30.8 ng/mL或77.0 nmol/L》和D2d《28.2 ng/mL或70.5nmol/L》都在醫學研究所定義的正常范圍內。
隻有33%的VIDA、12.7%的VITAL和20.7%的D2d受試者25OHD水平低於20ng/mL《50 nmol/L》。
這些研究的一個重要結論是，它們並沒有顯示維生素D缺乏的人群會因補充維生素D而受益，因為這些人群已經補足了維生素D。
如前所述，如果受試者已經超過了閾值營養素的水平，給予更多不一定會獲益更多。
因此，基於這些研究，聲稱維生素D對癌症、心血管系統或糖尿病的發生沒有影響是沒有證據支持的。
這一陳述重要性的線索來源是對D2d研究的事後分析，在該研究中，維生素D缺乏的受試者，即基線水平為25OHD＜12 ng/mL《30 nmol/L》的受試者，如果在維生素D治療組中，發現患糖尿病的風險降低圖3。
上面提到的其他線索與血壓和肺部感染有關，其中維生素D似乎確實具有有益的作用。
圖3 可觀察到積極影響的25OHD閾值
另一個方法論問題是研究的持續時間。
人們必須考慮在癌症、心血管疾病或糖尿病發展之前多長時間必須進行幹預以影響顯性疾病的發展。
例如，托法多蒂爾研究的平均持續時間為8.3年，從沒有癌症跡象到癌症診斷。
補充維生素D 5年或更短時間是否有可能改變癌症變得明顯的時間進程？致癌作用通常是一個緩慢的過程，在未確診的情況下以逐步的方式進行，甚至可能在確診前很多年。
因此，即使在5年的幹預期內不能降低患癌症的風險，但是一旦發生癌症，補充維生素D可以提高生存率的發現，也是證明保持足夠維生素D水平有益的一個主要因素。
需要對缺乏維生素D的受試者群體進行嚴格的維生素D補充研究，並將其與足夠水平的維生素D進行比較，以解決圍繞維生素D潛在/據稱的非骨骼效應的爭議。
對於癌症和心血管疾病等終點，需要超過5年的研究，以清楚地證明風險效益的存在與否。
癌症存活的益處似乎得到了確鑿的證明。
結論
結論在這篇綜述中，我們強調了維生素D作為一種營養素和細胞作用調節因子的共識和不確定性。
雖然營養性佝僂病在全世界范圍內定義明確且高度流行，但需要全球共同努力根除這種可治愈的疾病。
更好地理解維生素D的內源性產生及其代謝調節，以及開發具有適當質量控制的通用分析方法，仍然是有價值的追求目標。
盡管動物數據為維生素D的非骨骼效應的假說提供了有用的背景，但從一些薈萃分析以及最近的隨機對照試驗來看，人類研究並沒有得出任何明確的結論。
我們期待著未來精心設計的研究，能夠清楚地確定維生素D的作用在多大程度上是無處不在的，並延伸到骨骼之外。